肠道菌群在大气细颗粒物扰动基因组不稳定性中的调控机制研究

Gut microbiota play an essential role in maintaining the stability of the internal environment in the organism and are well correlated with the disease; however, little is known about the role of gut microbiota in fine particulate matter (UPF)-induced disease. In the present study, we focused on the physicochemical characterization of UPF in the gut and identify the influence of UPM generated from different sources on gut microbiota in the transgenic mice, C. elegans, and human samples. Moreover, the regulation of gut microbiota on the genomic instability induced by UPM were investigate and the underlying mechanisms were explored. The present study will provide novel insight on the genotoxicity mechanism of UPM, which will help to find new targets in the prevention and treatment of disease.

肠道菌群是维持机体内环境稳定的重要因素之一，与多种疾病的发生发展密切相关，但其在大气细颗粒物导致的疾病中的调控作用目前尚不清楚。本课题拟基于模式生物（如gpt delta转基因小鼠和秀丽隐杆线虫）结合人群研究，动态追踪不同化学组分的大气细颗粒物（如城市来源细颗粒物、交通来源细颗粒物、火电厂燃煤来源细颗粒物和烧烤油烟细颗粒物）在肠道微环境中物理化学特性以及其表面吸附的有毒化学组分释放与排出过程，建立大气细颗粒物改变肠道菌群种类组成、宏基因组、代谢组的剂量、时间-效应关系，研究肠道菌群改变对大气细颗粒物导致基因组不稳定性（如DNA损伤、染色体畸变以及基因突变）的影响，阐明肠道菌群对DNA损伤修复关键信号通路响应机制的调控作用，为揭示大气细颗粒物毒性作用提供新的机制线索，并为相关疾病预防和治疗提供潜在的新的干预靶点。

微生物组是机体维持内环境稳定的重要因素之一，参与免疫和代谢等多种生理功能，与多种疾病发生和进展密切相关。微生物组对宿主基因组不稳定性的调控作用目前研究报道的还比较少，具体作用不明确，而现阶段有关微生物组与大气细颗粒物（PM2.5）诱导基因组不稳定性之间的相关性还不确定，相关调控机制研究基本处于空白，亟待开展深入系统研究。课题研究按照项目计划书进行，重点研究内容如下：1）PM2.5暴露影响小鼠微生物组和基因组稳定性，导致肺部菌群和肠道菌群失调，小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率显著增加，肺细胞DNA损伤水平明显升高；除此之外，暴露组小鼠肺组织代谢组异常，并与改变的微生物组存在交联作用；2）分析微生物组在PM2.5暴露导致机体损伤中的作用，相关性分析结果表明，肺部菌群与肺部炎症密切相关。气管滴注抗生素清除肺部菌群和移植健康肺部菌群显著减轻PM2.5暴露导致的肺部炎症、纤维化和肺组织遗传损伤；进一步研究表明，移植益生菌至PM2.5暴露小鼠肺中可显著减轻PM2.5导致的肺损伤。由此证明，肺部菌群可能是PM2.5暴露导致肺损伤的靶点和重要调控通路；3）肺部菌群与肺癌的相关性研究，我们收集恶性肺癌患者和良性肺结节患者肺泡灌洗液，16s测序分析两者肺部菌群，结果显示两者肺部菌群种类和结构存在显著差异；为研究两者相关性，我们移植肺癌病人肺部菌群至肺癌模型小鼠肺中，受试小鼠肺癌进展明显；移植单一菌种至肺癌模型小鼠肺中，小鼠肺癌进展明显改变；4）通过肺部菌群移植分析肺部菌群在PM2.5加速肺癌进展中的作用，结果表明，气管滴注抗生素或肺癌病人肺部菌群明显改变小鼠肺癌进展，肺组织肿瘤进展指标Ki67和PCNA表达显著变化；移植不同菌种至PM2.5暴露肺癌小鼠肺中，小鼠肺癌进展也明显改变。上述结果表明，肺部菌群在PM2.5加速肺癌进展中发挥重要作用。本课题研究从微生物视角解析大气细颗粒物的毒理学效应及其机制，并从微生物组的角度阐明肺癌的发生和进展机制，为肺癌的预防、诊断和治疗提供新的证据和方法。