维生素D及其受体基因多态性对原发性肝癌预后的影响及交互作用

Recent evidence has linked vitamin D to the development and progression of various tumors. The liver is one of the key sites for vitamin D metabolism. However, little is known about the effect of vitamin D on the prognosis of primary liver cancer (PLC). To date, the only existing cohort study has suggested that vitamin D deficiency was a prognostic indicator for a poor outcome in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Our preliminary results also showed that higher vitamin D levels were associated with superior HCC survival among women and patients with a family history of PLC. The antineoplastic actions of vitamin D are mediated by the vitamin D receptor (VDR), mainly via transcriptional regulation of target gene expression. The polymorphisms of VDR gene affect its binding affinity with vitamin D and thus have an impact on the biological actions of vitamin D. Nevertheless, the influence of gene-environment interactions between VDR polymorphisms and vitamin D on PLC prognosis is largely unexplored. The Guangdong Liver Cancer Cohort study has been established and followed up for 5 years. In this study, we will further recruit and follow PLC patients, 1) to clarify the relationship between serum 25(OH)D levels and HCC recurrence and survival; 2) to investigate the association of VDR polymorphisms (Taq1, Apa1, Cdx2, Fok1 and Bsm1) with HCC recurrence and survival ; and 3) to assess effect modification by VDR polymorphisms on the association between serum 25(OH)D levels and HCC recurrence and survival. The findings of this study may not only provide new prognostic indicators for PLC but also lay a foundation for the precision nutrition intervention with vitamin D supplements in PLC patients.

近年发现维生素D（VD）与多种肿瘤发生发展有关。肝脏是VD的重要代谢活化器官，但其对肝癌预后不明，仅见1项随访研究提示VD缺乏是肝细胞癌（HCC）不良预后的指标，我们的初步结果也显示高VD水平是女性和有肝癌家族史患者预后的保护因素。VD发挥抗肿瘤作用主要通过维生素D受体（VDR）调控靶基因表达实现，VDR基因多态性可影响VDR活性从而影响VD生物学作用，其交互作用对肝癌预后的影响未见报道。我们在已建立并随访5年的“广东肝癌队列研究”基础上，进一步收集并随访病例：①明确血清25(OH)D水平对HCC复发和生存期的影响；②验证VDR基因多态性（Taq1、Apa1、Cdx2、Fok1和Bsm1）与HCC复发和生存期的关系；③检验VDR基因多态性在血清25(OH)D水平与HCC复发和生存期关联中的效应修饰作用。本项目的完成，不仅为肝癌预后提供新的标志物，还为肝癌患者的精准营养干预开辟新的途径。

既往研究提示维生素D（VD）主要通过维生素D受体（VDR）调控靶基因表达来发挥抗肿瘤作用。肝脏是VD的重要代谢活化器官，但VD、VDR基因多态性及其交互作用对肝细胞癌（HCC）预后的影响尚不明确。因此，我们利用“广东肝癌队列（GLCC）”：1)在1031名新发HCC患者中，探讨了不同形式的血清25OHD水平与生存结局的关系。在调整非临床因素和包括血清CRP、eGFR、BCLC分期和癌症治疗在内的临床预后因素后，较高的生物可利用 25OHD 水平与较高的存活率显着相关。与生物可利用25OHD水平最低四分位数的患者相比，位于最高四分位数患者肝癌特异性生存期（LCSS）和总生存期（OS）的多变量调整HR分别为 0.69（95% CI：0.51, 0.93）和0.71（95% CI：0.53, 0.94）。2)在969名新发HCC患者中，探索VDR基因上4个SNP位点（Taq1、Apa1、Cdx2和Bsm1）多态性与HCC患者生存结局的关系。发现Taq1和Bsm1位点突变与患者预后不良有关。与野生型相比，Taq1突变型患者的OS（HR=1.40,95%CI: 1.09,1.79）和LCSS（HR=1.40,95%CI:1.08,1.82）均较低，而Bsm1位点野生型患者的OS较野生型低41%（HR=1.41,95%CI:1.00,1.97）。3)检验VDR基因多态性在血清25(OH)D水平与HCC患者生存结局关联中的效应修饰作用。发现Bsm1和Cdx2位点与血清生物可利用25OHD和总25OHD水平之间存在显著交互作用。当以Bsm1或Taq1基因型分层时，血清生物可利用25OHD水平对OS和LCSS的保护作用仅在野生型患者中显著；而在突变型患者中，较高的总血清25OHD水平与较差的OS和LCSS有关。科学意义：发现了新的HCC预后标志物，并为维生素D精准干预HCC提供了理论依据。