细胞外基质微环境改变在TGF-β信号异常导致的主动脉夹层形成中的作用及其机制研究

Aortic dissection (AD) is a life-threatening disease with multiple pathogenic causes. Previous pathogenic mechanism research is mainly focused on the signal pathways and phenotype function of the vascular smooth muscle cells (VSMC). As the molecular basis for Marfan syndrome and Loeys-Dietz Syndrome pathogenesis, disturbance of TGF-β signaling pathway was most widely studied. Our previous work based on the VSMC selective Tgfbr2 gene knockout mouse found a high rate of AD phenotype, disturbance of TGF-β signal and malfunction of VSMC, interestingly the change of extracellular matrix (ECM) microenvironment including up-regulated expression of chemokines, increased filtration of immune cells, and misbalanced matrix turnover. We assumed that ECM microenvironment change induced by VSMC selective Tgfbr2 gene knockout, may play an important role in AD pathogenesis as well, and inhibition of the change may decrease AD phenotype rate. This project will focus our research on the following points: how the TGF-β signal change of VSMC affect the ECM microenvironment, how the change of ECM microenvironment affects the VSMC function phenotype, and what kind of role the change of ECM microenvironment plays in AD pathogenesis.

主动脉夹层是严重威胁健康的疾病，其发病机制研究多集中在主动脉平滑肌细胞内信号通路和表型功能方面，TGF-β信号通路作用是目前分子机制研究的热点。我们前期研究的小鼠血管平滑肌细胞转化生长因子受体2（Tgfbr2）基因敲除模型出现平滑肌细胞内信号通路和表型功能发生变化，同时出现频发的主动脉夹层表型。研究显示细胞外基质微环境在基因敲除术后发生改变，主要表现为基质中趋化因子水平升高、免疫细胞浸润增多和细胞外基质成分代谢失衡。我们推测继发于平滑肌细胞Tgfbr2基因敲除的细胞外基质微环境的改变可能在主动脉夹层发病中有重要作用，抑制细胞外基质微环境的改变可能有助于降低主动脉夹层发生率。本课题将对平滑肌细胞内TGF-β信号紊乱如何导致细胞外基质微环境的改变，细胞外基质微环境的改变反过来如何影响平滑肌细胞的功能表型，以及细胞外基质微环境的改变在主动脉夹层发病中的作用等方面进行深入系统的研究。

主动脉夹层发病机制研究对于该病的早期防治非常关键，本研究旨在通过TFGβ信号通路阻断研究炎症及细胞外基质在发病中的作用，探讨主动脉夹层发病早期干预的可行性。本研究应用Myh11-CreERT2.Tgfbr2 f/f小鼠，雌激素诱导血管平滑肌细胞选择性Tgfbr2基因敲除。Tgfbr2基因敲除后血管平滑肌细胞中TGF-β/Smad经典信号通路被彻底阻断，Ccl6、Ccl8、Ccl9等趋化因子上调表达，免疫细胞浸润特别是巨噬细胞大量特异性迁移到动脉血管壁胞外基质中， MMP2、MMP9表达上调，血管壁细胞外基质的成分Collagen (I,III,IV) 和Elastin表达呈下降趋势，胞外基质微环境发生改变，主动脉血管壁结构的稳定性受到破坏。地塞米松治疗一定程度抑制炎症，从而抑制细胞外基质微环境改变，则可能降低主动脉夹层的发生率。在主动脉夹层发病的始动因素中，主动脉血管壁炎症及后续细胞外基质代谢失衡，导致主动脉结构和应力稳定性变化，可能是重要的病因学靶点。抗炎治疗可能抑制炎症而稳定主动脉壁，为主动脉夹层发病的早期预防提供了思路。