ADAMTS-1在主动脉夹层形成中的作用

主动脉夹层是心血管领域高危的疾病之一，目前的内、外科治疗对发病率和死亡率并无改善。主动脉夹层的病理特征是基质降解、中膜的退行性改变。Versican是血管壁非胶原类基质的主要成分，遗传学分析显示，Versican基因所在位点为主动脉瘤和夹层的高致病性位点；在病变血管壁局部Versican浓度降低89%；而降解片段显著增加；提示Versican降解可能与主动脉夹层密切相关；而ADAMTS-1可以在多个位点降解Versican。预实验显示，主动脉夹层患者血中ADAMTS-1的水平显著高于正常对照；病变血管局部强表达；动脉夹层模型同样显示主动脉壁ADAMTS-1表达显著升高。为此，我们提出假设，ADAMTS-1通过降解Versican在主动脉夹层形成中起着重要作用。本项目拟通过临床观察、动物实验和离体实验的方法阐明ADAMTS-1在主动脉夹层形成中的作用及其机制，为主动脉夹层的诊治提供新的靶点。

主动脉夹层（AD）是在主动脉中膜变性基础上发生的一种致死性心血管疾病。含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶-1（ADAMTS-1）是一种新型细胞外金属蛋白酶，它参与动脉粥样硬化等多种血管疾病的发病过程。本项研究发现，AD患者血浆ADAMTS-1水平明显高于急性心梗（AMI）患者和正常对照；在血管紧张素II(Ang II)诱导的老龄鼠AD模型中发现Ang II组小鼠夹层发生率42%，该组小鼠血浆ADAMTS-1明显升高，夹层部位有大量ADAMTS-1阳性的巨噬细胞和中性粒细胞浸润，夹层部位ADAMTS-1的底物versican降解增加，其与ADAMTS-1表达增加相一致，提示中性粒细胞和巨噬细胞来源的ADAMTS-1可能通过降解versican促进AD的发生（该部分内容已发表一篇SCI文章，获授权一项专利）。.为进一步验证ADAMTS-1在AD发生中的作用，我们构建了可诱导型ADAMTS-1基因敲除小鼠。因老龄鼠Ang II埋泵的AD模型夹层发生率相对较低，我们又建立了高剂量BAPN饮水和低剂量BAPN饮水 + Ang II埋泵的AD小鼠模型，这两种模型的夹层发生率均>50%。我们准备在这两种模型中验证ADAMTS-1敲除对AD发生的保护作用。在本项目研究过程中，我们还发现黄酮类化合物对AD的发生有抑制作用（该部分内容已申请一项专利），已送检相应小鼠主动脉组织样本进行转录组测序，以筛查AD发生及黄酮类化合物抑制AD发生的关键分子和信号通路。.我们在用老龄小鼠AD模型研究ADAMTS-1在AD的表达特点的同时，观察了Ang II诱导的高血压早期小鼠肾脏的病理变化和ADAMTSs的表达特点，发现在Ang II埋泵早期小鼠血压升高、肾脏小管扩张、肾小管上皮细胞萎缩、炎症细胞浸润以及肾脏ADAMTS-7表达增高，提示ADAMTS-7可能参与了高血压肾损害的发生发展（该部分内容已发表一篇SCI文章）。.在本项目研究过程中，我们还发现AMI患者和AMI大鼠模型中血浆ADAMTS-7水平增高，Logistic回归分析表明，心梗后血浆ADAMTS-7水平和心脏衰竭的关系独立于传统的心血管危险因素和其他生物标志物；ADAMTS-7在AMI大鼠心肌梗死区表达升高，其底物软骨寡聚基质蛋白降解增加，提示ADAMTS-7可能介导了心梗后心室重构（该部分工作内容已发表两篇SCI文章）。