LXA4通过ERβ/ERα抗EMs的机制研究

Endometriosis (EMs) is a estrogen dependent disease，the rise of ERβ/ERα promote the progress of endometriosis, selective ERβ blockers or ERα agonists may be a new direction of EMs treatment. We have confirmed that LXA4 inhibits the development of endometriosis in mice by the role of anti-inflammation and anti-angiogenesis. Our previous studies have shown that LXA4 reduce the number of mast cells in EMs lesions and increase mRNA and protein exptession of ERα. We hypothesized that: LXA4 suppress endometriosis based on ERβ/ERα. This project will be on a cellular level and mouse allografts regeneration test model to verify LXA4 for EMs lesions and the intervention effect of the key molecular pain, clear LXA4 in ERβ/ERα regulation, evaluating LXA4 impact on ERβ/ERα downstream signal, to provides a new strategy and new ways for the treatment of the EMs.

子宫内膜异位症（EMs）是雌激素依赖性疾病，ERβ/ERα比值升高促进子宫内膜异位症进展，选择性ERβ拮抗剂或ERα激动剂可能是EMs治疗的新方向。我们已证实脂氧素A4通过促进炎症消退，抗血管生成生成缩小EMs病灶；前期研究显示LXA4降低内异病灶的肥大细胞数目；上调子宫内膜间质细胞ERα的mRNA 和蛋白表达，我们推测：LXA4通过ERβ/ERα抑制EMs的发生和发展，缩小病灶并缓解疼痛。本项目将在细胞水平及小鼠异体移植再生实验模型进一步验证LXA4对EMs病灶及疼痛关键分子的干预效应，明确LXA4对ERβ/ERα调控，评价LXA4对ERβ/ERα下游信号的影响。本研究的开展，为内异症的治疗提供新策略和新途径。

子宫内膜异位症（EMs）是雌激素依赖性疾病，ERβ/ERα比值升高促进子宫内膜异位症进展，选择性ERβ拮抗剂或ERα激动剂可能是EMs治疗的新方向。我们已证实脂氧素A4通过促进炎症消退，抗血管生成生成缩小EMs病灶；前期研究显示LXA4降低内异病灶的肥大细胞数目；上调子宫内膜间质细胞ERα的mRNA 和蛋白表达，我们推测：LXA4通过ERβ/ERα抑制EMs的发生和发展，缩小病灶并缓解疼痛。. 获得国自然基金资助后，基本按照原计划进行，研究内容包括（1）在小鼠异体移植再生实验模型上进一步验证LXA4对EMs病灶的干预效应；（2）明确LXA4对EMs病灶炎症关键分子的干预效应；（3）明确LXA4对雌激素合成的影响；（4）明确LXA4对ERβ/ERα调控；（5）验证LXA4对ERβ/ERα下游信号（COX2/PGE2/cAMP）的影响。研究结果：1. 制造LXA4治疗子宫内膜异位症的小鼠动物模型，确认LXA4 明显缩小子宫内膜异位病灶，LXA4治疗后异位内膜腺体减少，腺腔缩小，基质致密。2. LXA4明显抑制炎症因子IL-6，IL-8的mRNA和蛋白表达。3. LXA4明显抑制雌激素合成关键酶17β-HSD1、17β-HSD2的mRNA和蛋白表达。4. LXA4明显抑制雌激素合成关键酶CYP11A1, CYP19A1, 和 CYP17A1的mRNA和蛋白表达。5. LXA4明显抑制ERα，ERβ的mRNA和蛋白表达。6. LXA4明显抑制COX1，COX2的mRNA和蛋白表达。7. LXA4明显抑制PGE2, mPGEs-1和cAMP的mRNA和蛋白表达。. 本研究证实LXA4通过ERβ/ERα影响COX2/PGE2/cAMP，从而抑制EMs的发生和发展，缩小病灶并缓解疼痛。本研究的开展，为内异症的治疗提供新策略和新途径，有望开发出新型治疗子宫内膜异位症的药物。