传统中药千金子中Lathyrane型抗肿瘤多药耐药二萜成分的研究

多药耐药是肿瘤治疗的难题，至今在癌症治疗的临床上仍没有成功使用的肿瘤多药耐药逆转剂。传统中药化学成分结构独特，另辟蹊径。千金子是我国传统中药材，Lathyrane型二萜含量高达5%，一直被误认为是无用的天然产物。我们在抗肿瘤多药耐药筛选中首次发现，千金子中Lathyrane型二萜对MDR有良好的逆转作用，而且具有高效诱导细胞凋亡的作用。同时这类结构对肿瘤具有多活性作用点，高选择性的特点，是难得的、极具潜力的抗肿瘤多药耐药先导化合物，但这类二萜仅局限于天然产物提取，结构变化不具有导向性，至今未见有其构效关系的研究。我们拟从千金子中富集Lathyrane型二萜，根据前期测试结果和Jatrophane型二萜的结构与活性关系，设计、合成系列"西南区域"取代基团变化、双键重排和环氧化的Lathyrane型二萜，通过结构的微调，考察其构效关系，筛选高活性的肿瘤多药耐药逆转剂。

本项目按计划完成预定目标。本项目首次以传统中药千金子中获得的Lathyrol型二萜Euphorbia factor L3，Euphorbia factor L1为原料, 经过多步设计合成和衍生，获得5个系列，共40个新衍生物。通过NMR，X-ray，MS等测试技术对这些化合物的结构进行了全面鉴定，建立了快速鉴定方法，并进一步评估了他们的细胞毒性、抗肿瘤多药耐药能力和外排机制。发现了高于阳性对照药维拉帕米的衍生物8个，其中最好的衍生物，EC50为1.00±0.12，逆转倍数高达34.4倍。我们进一步对所有衍生物结构参数、成药性，构效关系进行了评估，同源模拟得到Pgp蛋白结构，并通过分子动力学模拟，分析了具有成药希望的衍生物与Pgp的作用模式和分子机制。本项目首次全面研究了Lathyrol型二萜的构效关系、抗肿瘤多药耐药作用机制，发现了极具有成药潜力衍生物，为发现新的抗肿瘤多药耐药药物和再利用传统中草药活性成分奠定了良好的科学基础。