Galectin-7在哮喘发病中的调控以及作用机制

The underlying mechanisms of asthma pathogenesis remains unknown. Evidence is presented that airway is originally defective epithelium disease, characteristic by reduced expression of ZO, E-cadherin. We have previous found that Galectin-7 overexpression cause developmental abnormalities in bronchial epithelium, increased bronchial epithelial cell apoptosis and loosening of cell junctions with reduced expression of zonula occludens 1 (ZO-1) , which predisposes the airways to increased susceptibility to environments-induced asthma. Galectin-7 may be an important effecter molecule in asthma. Here we plan to investigate (1) Whether reduced expression of ZO-1 and E-cadherin is cause or effect of cell apoptosis and what effect of Galectin-7 on matrix protein such as lamina and fibrin in galectin-7-transfected bronchial epithelial cells ; (2) what proteins have interaction with Galectin-7 in galectin-7-transfected BALB/c mice; (3) Whether galectin-7 methylation in asthmatic children and what effect of environmental factors on the galectin-7 gene and protein , airway structure and function and susceptibility to asthma. Our objective was to understand the potential roles of Galectin-7 in bronchial epithelial cell apoptosis and asthma development. Such understanding of Galectin-7 function in the maintaining the integrity of the airway provided important mechanistic insight into how asthma is initiated and perpetuated and could provide a framework by which to select new therapeutic strategies.

目前认为哮喘是原发于气道上皮细胞缺陷性疾病，主要原因为细胞连接蛋白表达减少。我们通过前期研究发现Galectin-7高表达可引起气道上皮细胞凋亡以及连接蛋白表达减少，启动哮喘发生。本研究拟进一步观察Galectin-7的作用机制及调控（1）利用Galectin-7转染支气管上皮细胞系，观察连接蛋白表达减少是细胞凋亡的后果还是直接作用以及对细胞外基质蛋白表达的影响；（2）利用Galectin-7转基因小鼠，观察与Galectin-7相互作用的其他蛋白质；（3） 观察哮喘患儿气道黏膜Galectin-7基因是否发生甲基化以及孕期不良环境因素对胎儿小鼠Galectin-7基因和蛋白表达的影响，对气道上皮结构和功能以及对生后小鼠哮喘发生的影响。 Galectin-7在哮喘发病中的作用国内外未见报道，本研究对于进一步突破对哮喘发病机制的认识、探讨生物标记物以及治疗靶位非常重要。

我们前期研究发现Galectin-7高表达可引起气道上皮细胞凋亡以及连接蛋白表达减少，启动哮喘发生, 本研观察Galectin-7的作用机制及调控, 目前基本完成研究内容，实现研究目标。研究发现Galectin-7定位于细胞内外，即可通过细胞外分泌途径，与受体结合，也可通过细胞内途径，诱发参与凋亡的蛋白质高表达引起凋亡；通过与肌球蛋白、肌动蛋白、角蛋白等相互作用，引起细胞骨架改变，启动参与凋亡的蛋白质高表达，引起细胞凋亡。哮喘患儿Galectin-7高表达与基因甲基化无关，而与启动区碱基改变影响转录有关，转录因子P63等可能影响其转录；孕期长期吸入PM2.5可导致小鼠气道发育缺陷，Galectin-7升高（未达统计意义）。有关Galectin-7在哮喘中的作用未见国内外报道，这些结果对于深入了解哮喘的发病机制有重要的意义。此外结果提示Galectin-7基因启动区碱基改变、蛋白质升高以及相互作用蛋白质的表达升高可用于哮喘的诊断和风险预测，并作为未来治疗的靶点，其调控机制也可作为治疗靶点。目前部分实验如染色体共沉淀验证转录因子P63对Galectin-7的调控、Galectin-7与肌动蛋白、角蛋白等的相互作用正在进行，孕期病毒感染对子代气道发育、Galectin-7表达以及哮喘发生的影响正在重复，研究经费结余，用于上述未完成的研究。本研究目前除培养3名硕士生包括1名转博士外，尚无文章、专利以及成果产出。