8种高危HPV型别的E6癌蛋白对HPV感染和轻度子宫颈癌前病变预后的作用研究

One of the most immediate problems in cervical cancer prevention and control is how to effectively manage the screened women with high-risk human papillomavirus (HR-HPV) infections or cervical intraepithelial neoplasia grade 1 (CIN1). Theoretically, HR-HPV E6 oncoproteins have the potential to predict the prognosis of women with HR-HPV infection or CIN1, but this hypothesis should be verified by population-based studies. Meanwhile, the effect of behavior and environmental cofactors on E6 oncoprotein expression and the interactions with E6 oncoproteins to cervical carcinogenesis are to be determined. Women with biopsy-confirmed normal but positive HPV or CIN1 in a previous cervical cancer screening study conducted in 2010-2011 will be selected for a respective cohort study. The objectives of this study are: 1) to evaluate the association between E6 oncoproteins of 8 most common HR-HPV and the regression of HPV infections and CIN1 after 1-year follow-up, so as to assess the value of HR-HPV E6 oncoproteins to manage women with HR-HPV infections or CIN1 from a population-based prospective; 2) to explore the effect of cofactors on the expression of E6 oncoproteins and the interaction effect with E6 oncoproteins to HPV infection and CIN1 prognosis. The study will supply decision-makers with the scientific evidences to manage women with HPV infections or CIN1.

如何有效管理筛查发现的高危HPV（HR-HPV）感染和轻度宫颈上皮内瘤样病变（CIN1）人群是宫颈癌防治中亟待解决的问题。HR-HPV E6癌蛋白具有预测HR-HPV感染和CIN1预后风险的理论基础，但需通过以人群为基础的研究加以验证。行为、环境因素等HPV致癌的协同因素对E6癌蛋白表达的影响，及其与E6癌蛋白致癌的交互作用也有待于研究。本课题拟采用回顾性队列研究，以2010-2011年既往筛查队列中病理确诊的宫颈正常但HR-HPV阳性或CIN1人群为研究对象，分析最常见8种HR-HPV E6癌蛋白表达与基线1年后HPV转阴率和CIN1逆转率的关联，从人群角度评估HR-HPV E6癌蛋白能否成为HR-HPV感染者和CIN1患者分类管理的分子标志物；并探索协同因素对E6癌蛋白表达的影响，及其与E6癌蛋白对HPV感染和CIN1发生发展的交互作用；为制定HPV感染和CIN1人群分类管理的随访策略提供依据。

随着我国宫颈癌筛查覆盖面的逐步扩大，发现的HPV阳性和轻度宫颈癌前病变（CIN1）妇女随之增多，如何有效管理HPV阳性和CIN1患者成为宫颈癌防治中亟待解决的问题。需要探索生物学指标对HPV初筛阳性或CIN1人群进行分类管理，提高随访效率，减少筛查妇女不必要的精神负担，更合理的分配卫生资源。.本课题在既往人群队列基础上，以队列中HPV阳性或CIN1妇女为研究对象，分析了高危型HPV（hrHPV）E6/E7癌蛋白表达对HPV阳性和CIN1妇女预后预测的能力及应用价值。主要研究了：1）不同基因型别hrHPV E6/E7癌蛋白表达情况，行为、环境因素和既往HPV感染次数对E6/E7蛋白表达的影响；2）E6/E7癌蛋白在HPV阳性人群分类管理的筛查效果；3）E6/E7癌蛋白对HPV感染者和CIN1妇女疾病进展的预测作用。.研究结果显示：1）在HPV阳性妇女当中，HPV16 E6/E7癌蛋白阳性率最高，其次为HPV52和HPV58；而CIN2+即时风险最高的型别依次为HPV16、HPV45和HPV58。该结果从E6/E7癌蛋白表达的水平再次证明这几种型别对我国女性宫颈癌有较强的致癌作用；除此本研究还揭示随着HPV感染次数的增多，E6/E7癌蛋白表达风险升高，随之疾病风险也增加。2）E6/E7癌蛋白对HPV阳性妇女分流策略的特异度高达85%以上，显著高于目前常用的细胞学和基因分型分流策略。同时，E6/E7癌蛋白总体阳性率最低，仅为18.05%，显著降低了阴道镜转诊率，为E6/E7癌蛋白检测应用于HPV阳性妇女的分流提供了重要的数据支撑；3）在单纯HPV感染妇女中，基线E6蛋白阳性者的HPV持续感染风险是E6蛋白阴性者的2.23倍（RR=2.23,95%CI:1.05-4.77）；基线CIN1妇女中，基线E6蛋白阳性者的疾病进展为CIN2+的风险比E6蛋白阴性者高出5倍（RR=5.12，95%CI:1.14-22.89），提示E6癌蛋白对HPV持续感染及癌前病变进展有一定的预测作用。.本研究是国内外首次在人群层面上探讨不同型别hrHPV E6/E7癌蛋白表达及其对HPV阳性和CIN1人群疾病转归预测作用的队列研究，为解决HPV阳性、CIN1妇女的分流和监测这一国际难题提供了解决思路和方向。