基于调控Glut-1在抑制舌鳞癌侵袭和转移中的作用及分子机制的研究

Tongue squamous cell carcinoma (TSCC) is the most common cancer in oral cavity. Most of diagnosed TSCC cases have occurred lymph node metastasis and there is a lack of effective therapies, resulting in poor prognosis. Recently, studies found that glucose transporter 1 (Glut-1) can increase glucose metabolism in tumor cells and accelerate tumor growth, but there are rare researches on the association of Glut-1 with the invasion and metastasis of TSCC. Our previous study found that Glut-1 was overexpressed in TSCC; WZB117 (Glut-1 inhibitor) suppressed the proliferation, migration and invasion of TSCC cells; Plumbagin (PLB) down-regulated the expression of Glut-1 via inhibiting PI3K/Akt pathway; Both PLB and WZB117 all down-regulated MMP-2 expression. Accordingly, we speculate that Glut-1 plays an important role in promoting the invasion and metastasis of TSCC, and that PLB may inhibit the invasion and metastasis of TSCC via down-regulating Glut-1. This study intends, in vitro and in vivo, to clear the role and mechanism of Glut-1 in the invasion and metastasis of TSCC and to clarify the effect and molecular mechanism of PLB on inhibiting the invasion and metastasis of TSCC. It is expected to provide a new idea in research and development of anti-cancer medicine.

舌鳞癌是口腔最常见恶性肿瘤，多数患者在确诊时已发生淋巴结转移。由于缺乏有效治疗手段，临床预后较差。近年来研究发现葡萄糖转运蛋白1（Glut-1）可增加肿瘤细胞葡萄糖代谢，加速肿瘤生长。但Glut-1与舌鳞癌侵袭和转移的相关报道甚少。我们前期研究发现：Glut-1在舌鳞癌中过度活化；Glut-1抑制剂WZB117可降低舌鳞癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力；通过白花丹素（PLB）阻断PI3K/Akt通路可下调Glut-1表达；PLB和WZB117均可下调MMP-2表达。据此，我们推测Glut-1在舌鳞癌侵袭和转移过程中起重要作用，而PLB可能通过下调Glut-1抑制舌鳞癌侵袭和转移。本研究拟采用组织芯片、过表达及RNA干扰等技术，通过体内、体外实验明确Glut-1在舌鳞癌侵袭和转移中的作用和分子机制，阐释PLB抑制舌鳞癌侵袭和转移的分子机制，为抗癌药物研发提供新的思路。

口腔癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，在口腔癌中约有50%是舌鳞癌。近几十年来，尽管随着治疗技术的不断提升完善，但舌鳞癌患者的5年生存率仍不足50%。其中显著的局部侵袭生物学倾向和早期颈部淋巴结转移的高发生率（约40%），是导致舌鳞癌患者预后不良的重要因素。尽管目前对舌鳞癌侵袭和转移机制的研究被大量发表，但是有效抑制舌鳞癌侵袭和转移的因子及具体机制仍在探索。葡萄糖转运蛋白1（Glucose transporter isoform 1，Glut-1）是首先被纯化、研究最为广泛和深入的Gluts家族成员之一，与多种恶性肿瘤的发生发展有关。我们前期研究发现：Glut-1在舌鳞癌细胞中过度活化，Glut-1抑制剂WZB117可降低舌鳞癌细胞的侵袭和迁移能力；白花丹素可下调Glut-1表达，并能有效抑制舌鳞癌细胞的侵袭和迁移。据此，我们推测Glut-1在舌鳞癌细胞侵袭和转移过程中起重要作用，而白花丹素可能通过下调Glut-1的表达抑制舌鳞癌细胞侵袭和转移。因此，本项目的主要研究内容是利用分子生物学实验、过表达及RNA干扰等技术，通过体内、体外实验，明确Glut-1在舌鳞癌细胞侵袭和转移中的作用和分子机制，阐释白花丹素抑制舌鳞癌细胞侵袭和转移的分子机制。在本研究中我们发现：1、Glut-1的高表达可以促进舌鳞癌细胞上皮间质转化过程以及侵袭和转移能力；2、白花丹素可以通过抑制Glut-1的表达影响糖酵解过程，从而抑制舌鳞癌细胞的上皮间质转化过程以及侵袭和转移能力。该发现为寻找舌鳞癌治疗新靶点提供了方向，为今后临床舌鳞癌治疗药物的开发提供了新的思路与实验基础。