β-arrestin-2通过ER-stress/PUMA调控Beclin1信号在结肠炎中的作用

The incidence of ulcerative colitis is increasing year by year, the treatment of which is still not satisfactory, mainly due to the unknown of its pathogenesis. In previous work, we have demonstrated that ER stress / PUMA signaling pathway plays an important role in colitis (J Clin Invest). Our further study show that β-arrestin-2 has an important regulatory effect on colitis (Mucosal Immunol; Am J Pathol). Recently, we have also found that β-arrestin-2 may regulate Beclin1 signal of colitis in colitis mouse mode, and this regulation may be achieved.through the ER stress / PUMA, but the specific mechanism is not well known. Therefore, based on the above study, we will be aiming to investigate whether β-arrestin-2 regulates the autophagy of colonic mucosa through ER stress / PUMA utilizing β-arrestin-2 gene-deficient murine colitis model, intestinal epithelial cell line and colonic mucosa in colitis patients, to clarify its role in the occurrence and development of colitis and to provide a scientific basis for new drugs.

UC的发病率逐年升高，治疗效果仍不理想，主要因其发病机制尚不清楚。在前期工作中，我们已经证实ER stress/Puma信号通路在结肠炎中发挥着重要作用（J Clin Invest），我们进一步研究显示β-arrestin-2对结肠炎有重要的调控作用（Mucosal Immunol; Am J Pathol）。最近，我们的研究又发现在结肠炎小鼠模型中，β-arrestin-2对结肠炎黏膜上皮的Beclin1等自噬蛋白可能存在着调控作用，并且这种调控可能通过ER-stress/PUMA通路发挥作用，但具体调控机制尚不清楚。本项目拟在上述研究基础上，利用β-arrestin-2基因缺陷小鼠结肠炎模型、肠上皮细胞系及结肠炎患者肠黏膜样本，探讨β-arrestin-2是否通过ER-stress/PUMA调控结肠黏膜的自噬，并阐明其在结肠炎发生发展中的作用和机制，为结肠炎的新药开发提供科学依据。

UC的发病率逐年升高，治疗效果仍不理想，主要因其发病机制尚不清楚。大量的研究表明自噬在维持肠道内稳态中发挥着重要的作用，可能与IBD的发病机制相关；β-arrestin-2是Arrestins家族中的一员，广泛存在于细胞膜和细胞质内的支架蛋白。β-arrestin-2通过参与IGF-1，NF-κB，p53，Wnt，PI3K/AKT等多种信号通路，调节细胞的趋化、凋亡、自噬等功能，在许多生理和病理过程中起着重要作用。我们前期的研究结果发现β-arrestin-2的缺失能够减轻结肠炎小鼠结肠黏膜的炎症反应，同时还可以通过ER-stress/PUMA通路调控结肠黏膜细胞凋亡，说明β-arrestin-2对结肠炎有重要的调控作用（Mucosal Immunol; Am J Pathol）。因此，本课题研究探讨β-arrestin-2对肠道黏膜自噬的调控作用，以及进一步对结肠炎症发生的影响作用机制。我们利用β-arre stin-2基因缺陷小鼠结肠炎模型、肠上皮细胞系及结肠炎患者肠黏膜样本从动物模型、细胞水平及临床样本三个水平深入探讨，结果显示实验组野生型小鼠的结肠黏膜自噬相关蛋白表达水平上调，而β-arrestin-2 KO小鼠结肠炎症程度明显改善，自噬相关蛋白表达水平下降。在HCoEpiC细胞中沉默β-arrestin-2的表达，EBSS处理后，细胞自噬相关蛋白表达水平下降。我们得出结论：在结肠炎中，β-arresitn2调控自噬水平，当β-arresitn-2缺失时，可以通过抑制自噬改善结肠炎,为结肠炎的治疗和新药开发提供新的靶点和科学依据。