肾素血管紧张素系统稳态失衡对创伤后MODS的预警作用及其调控研究

Prediction and preventive treatment of multiple organ dysfunction syndrome (MODS) is the key for decreasing mortality of trauma. The previous experiment results show that disequilibrium of renin-angiotensin system (RAS) homeostasis is positive correlation to kidney and lung injuries in a trauma mouse model. By using molecular biology, metabolomics and biostatistics technologies in this study, the changes of RAS components、inflammatory factors and branched-chain amino acids (BCAAs) in trauma patients with different acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ(APACHEⅡ) score are investigated to determine the predictor value of RAS disequilibrium on MODS occurance and its potential influential factor. The effect of single treatment or combination of BCAAs and different RAS regulator on expression of local RAS components and organ injury of a trauma mouse is examined to approach the regulation role of BCAAs on RAS imbalane in the trauma animal. The contribution of BCAAs in treating trauma patients to RAS imbalance, APACHEⅡscore,outcome is analysed to further study the protective mechanism and therapeutic effect of BCAAs in the trauma patient. The present study will give a new sight on elucidating the pathogenesis of MODS as well as a new strategy on its clinical prevention and therapy.

多器官功能不全综合征(MODS)的预警和防治是降低创伤死亡率的关键。前期动物实验结果提示：肾素血管紧张素系统（RAS）稳态失衡与创伤后肾、肺损伤呈正相关。 本项目拟利用分子生物学、代谢组学、生物统计学等技术，研究不同急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)创伤患者体内RAS成分、炎症因子及支链氨基酸表达水平，确定RAS稳态失衡对MODS发生的预警作用及其影响因素；应用支链氨基酸单独或联合不同RAS调节剂处理创伤小鼠,分析器官RAS成分表达及损伤的变化，探讨支链氨基酸对创伤动物RAS稳态失衡的调控作用。通过监测临床支链氨基酸治疗创伤患者体内RAS稳态失衡、APACHEⅡ评分及转归情况，进一步分析支链氨基酸对创伤患者MODS的保护作用机制和效果。本研究为揭示创伤MODS发病机制提供实验依据，并为临床防治MODS提供新思路。

创伤后多器官损伤的发生机制尚未完全阐明。课题组在前期动物实验发现RAS稳态失衡与肾、肺损伤呈正相关的基础之上，推测RAS内在稳态失衡是创伤后MODS发生和发展的重要因素和预警指标之一，支链氨基酸可通过改善RAS稳态失衡降低MODS发生对创伤患者发挥保护作用。为证明此假说，本课题利用基因工程、分子生物学、病理组织学和生物统计学等技术，基础研究探讨了LIR小鼠RAS稳态与多器官损伤的关系；临床研究探讨了不同APACHEⅡ创伤患者体内RAS成分及支链氨基酸表达水平与器官损伤的相关性及影响因素。此外，又利用AGT-REN转基因高血压小鼠和高血压病例进一步深入拓展研究了RAS稳态在血压调节和器官损伤中作用机制。经研究得到如下结论：1. LIR小鼠循环和局部RAS均出现明显的失衡，而且可能发挥不同的作用，循环RAS改变主要是维持血压保证重要器官供血，但过度激活造成器官损伤、血管低反应性。而局部RAS可能在抗炎、抗氧化方面发挥更主要的器官保护作用。通过基因修饰或外源性药物改变ACE2表达，改善RAS稳态失衡可减轻器官的损伤。2.创伤性患者血清AngⅡ及Ang(1-7)水平动态变化结合APACHEⅡ评分对判断患者病情有一定作用，创伤性患者血清ACE及ACE2水平升高的程度对创伤的严重程度判断有一定的指导作用。3.高血压患者血清ACE2浓度水平较高，RAS稳态失衡指标与心脏超声结构相关参数的变化呈不同程度的相关性。患者ACE2、Ang(1-7)水平与心功能指标log(NT-proBNP)呈负相关。4.氧化应激促进 AGT-REN双转基因高血压小鼠心肌中电导钙激活钾离子通道表达；肾素抑制剂阿利克仑通过抑制组织中的氧化应激反应、改善RAS稳态失衡在高血压导致的心脏结构及功能损伤中发挥保护作用。本研究为揭示MODS发病机制提供实验依据，并为临床相关疾病防治提供新思路。