旁分泌途径的LMP1激活成纤维细胞促进肿瘤代谢的自噬性间质偶联诱导放射抵抗

Research shows that cancer associated fibroblasts (CAFs) play the crucial role in tumorigenesis through coupling mechanism between autophagic-stroma and tumor metabolism. Recently, exosome has been regarded as a new paracrine pathway involving in signal transduction of tumor microenvironment. In our previous study, it was found that latent membrane protein1 (LMP1) in tumor cells could be transfered into normal fibroblasts (NFs) via exosome and stimulate the activation of NFs to CAFs, which lead to radioresistance of tumor cells. Based on the above, by using nasopharyngeal carcinoma with positive LMP1 as a model system, from the point of view of CAFs activation, we will evaluate whether and how LMP1 harbored by exosome promotes fibroblast activiation to CAFs in tumor microenvironment in vivo and in vitro. We will also discuss whether CAFs induce tumor radioresistance through coupling mechanism between autophagic-stroma and tumor metabolism in this project. In a word, this study will enhance our understanding on the mechanism of LMP1 involving in radioresistance of tumor cells in a new perspective, and provide us important molecular targets for EBV-related tumor therapy.

研究表明，肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)通过肿瘤代谢的自噬性间质偶联在肿瘤的发生发展中起着重要作用。同时，exosome作为一种新的旁分泌途径参与了肿瘤微环境中的信号传递。我们前期的研究工作初步发现，肿瘤细胞中的致瘤蛋白LMP1可以通过exosome途径进入成纤维细胞(NFs),促使NFs活化为CAFs,并与肿瘤细胞的放射抵抗相关。在此基础上，本课题将以LMP1阳性的鼻咽癌为研究模型，从CAFs活化的角度，在体内外水平,系统研究exosome负载的LMP1是否通过NF-κB信号促进NFs向CAFs的活化，以及CAFs是否通过肿瘤代谢的自噬性间质偶联机制诱导肿瘤放射抵抗。本研究从一个新的角度来认识致瘤蛋白LMP1参与肿瘤放射抵抗的途径和机制，为EBV相关肿瘤的靶向治疗提供了新的启示。

研究表明，肿瘤微环境在肿瘤的发生发展和治疗抵抗中起着重要的作用。通过本项目的执行，研究发现了胞外囊泡（EVs）/外泌体（exosomes）负载的致瘤蛋白LMP1通过NF-κB信号上调α-SMA和FAP的表达，从而促进成纤维细胞（NFs）向肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的活化。进一步发现有氧糖酵解和自噬增强的CAFs可以通过与共培养的鼻咽癌（NPC）细胞间的代谢偶联，促进肿瘤细胞的线粒体活性，从而增强NPC细胞的增殖、迁移侵袭和放射抵抗。本研究从肿瘤微环境的角度认识了LMP1参与肿瘤放射抵抗的新途径和机制。同时，在项目的资助下，我们还发现了EVs/exosomes转运的LMP1通过p38 MAPK信号促进NPC细胞的放射抵抗；肿瘤细胞内的LMP1通过SDC2和SYTL4促进鼻咽癌细胞EVs/exosomes的分泌；CAFs分泌VCAM-1激活AKT和MAPK信号通路促进一些肿瘤如肺癌的进展。这些研究从多个角度探讨了LMP1在NPC进展中的作用机制，也对肿瘤微环境特别是CAFs参与肿瘤发生发展的分子机制提供了新的实验依据。在项目执行期间，已发表与项目密切相关的SCI研究论文6篇，培养博士研究生1名，硕士研究生3名，指导研究生获得4项相关创新课题，课题组成员参加本领域相关的学术交流9人次，圆满完成预定目标。