p53在ALT肿瘤细胞DNA损伤耐受中的机制研究

To gain immortal proliferation capacity, human cancer cells maintain their telomere length through activation of telomerase or alternative lengthening of telomeres (ALT). TP53 is the most frequency mutated gene in cancer cells, but half of ALT cancer cells contain wild-type p53. Meanwhile, much endogenous DNA damage is observed in ALT cancer cells, but does not induce cell cycle arrest or apoptosis. The mechanism of DNA damage tolerance in ALT cancer is not clear..Our previous works found that ALT cancer cells with wild-type p53 show less DNA damage, lower apoptosis rate and growth faster. Interestingly, p53 protect cells against DNA damage stress in ALT cancer. Based on our previous findings, we now propose the following projects to study the mechanism of p53 novel function in ALT cancer cells: 1) p53 in DNA damage response; 2) p53 in cell cycle arrest and apoptosis; 3) p53 in cell proliferation..These studies are aimed to determine p53 novel function on DNA damage tolerance in ALT cancer cells, and generate a strong rationale for research on ALT cancer precision medicine.

肿瘤细胞通过激活端粒酶或者端粒延伸替代机制（ALT）维持端粒长度，以获得持续分裂的能力。约有一半的ALT肿瘤细胞表达野生型的p53，同时还存在大量内源的DNA损伤，但是并没有引起细胞生长停滞或者凋亡，其中具体机制尚不明确。.前期工作发现具有野生型p53的ALT肿瘤细胞表现出更少的DNA损伤、更低的凋亡比例和更快的生长速度，揭示了p53具有保护ALT肿瘤细胞抵抗DNA损伤压力的功能。在此基础上本课题将从三个方面展开研究：（1）p53在DNA损伤应答中的功能；（2）p53无法诱导细胞周期停滞和凋亡的分子机制；（3）p53促进细胞生长的新机制。.本研究旨在揭示p53的新功能，阐明ALT肿瘤细胞中p53抵抗内源DNA损伤压力、促进细胞生长的分子机制。本研究不仅对认识肿瘤的发生、发展具有重要意义，同时也为ALT肿瘤治疗药物研发提供新的靶点。

肿瘤细胞通过激活端粒酶或者端粒延伸替代机制（ALT）维持端粒长度，以获得持续分裂的能力。ALT肿瘤细胞通过类似同源重组的方式维持端粒长度，端粒上大量內源的DNA损伤应答被激活。本研究回答了ALT肿瘤细胞如何耐受端粒上DNA损伤的分子机制以及ALT肿瘤细胞中端粒稳态维持的分子机制。.首先，我们发现存在野生型p53的ALT肿瘤细胞表现出更低的凋亡比例和更快地增殖速度，表明在ALT肿瘤细胞中野生型p53具有保护肿瘤细胞的作用。进一步研究表明，p53通过增加mTORC2复合物的转录，激活了AKT，进而抑制细胞凋亡、促进细胞增殖。在ALT肿瘤细胞中抑制p53的转录活性，直接导致细胞凋亡增加。但是在正常体细胞和端粒酶阳性肿瘤细胞中抑制p53转录活性不能诱导细胞凋亡。这为ALT肿瘤的精准治疗提供新的靶点。其次，我们还发现BRM-SWI/SNF染色质重构复合物具有维持ALT细胞中端粒稳定的作用。敲低BRM则同时抑制了端粒结合蛋白TRF1和TRF2的转录，直接导致端粒不稳定。在机制上阐明SWI/SNF染色质重构复合物维持端粒稳定的分子机制，为ALT肿瘤治疗提供新靶点。. 我们的研究揭示了p53在ALT肿瘤细胞中的新功能，首次提出 p53具有抑制肿瘤细胞凋亡的作用。此外，我们的研究阐明SWI/SNF染色质重构复合物在维持端粒稳态中的分子机制。ALT肿瘤具有恶性程度高、耐药性强的特点，本项目为ALT肿瘤治疗提供新的靶点和候选药物。