TIGAR通过DNA损伤应答对肿瘤化疗耐受的影响及分子机制

Tumor chemotherapy tolerance is a leading cause of recurrence and treatment failure. DNA damage response (DDR) is associated with the generation of chemo-resistance.The pentose phosphate pathway (PPP) which converts glucose to pentose and NADPH, plays an important role in ROS associated DNA damage. TIGAR, a downstream of the P53 gene, can inhibit glycolysis, activate the pentose pathway and reduce the generation of ROS. Our recent studies found that TIGAR played a protective role in DNA damage response, by reducing cellular ROS, inducing Cdk5 expression which activated ATM to reduce DNA damage and to promote DNA repair. According to previous studies, this study will further to explore (1) The regulatory role of TIGAR and Cdk5 in DNA damage response. (2) Molecular regulating mechanisms of Cdk5 by TIGAR in the DNA damage response. This study will illustrate molecular mechanisms of TIGAR in tumor chemotherapy tolerance from the aspect of DNA damage response, which will provide a new target for tumor treatment.

肿瘤化疗耐受是导致复发及治疗失败的主要原因。DNA损伤应答(DDR)与耐药的产生有关。磷酸戊糖通路（PPP）转化葡萄糖为戊糖和NADPH，在ROS介导的DNA损伤中起着重要作用。P53下游基因TIGAR抑制糖酵解，激活戊糖通路，降低ROS的产生。我们近年的研究发现TIGAR在DNA损伤应答中起保护作用，通过降低细胞ROS，上调Cdk5表达激活ATM减少DNA损伤，增加DNA修复。本研究将延续先前研究进一步探讨（1）TIGAR、Cdk5在DNA损伤应答中的作用。（2）DNA损伤应答中TIGAR对Cdk5调节的分子机制。本研究将从DNA损伤应答方面阐明TIGAR在肿瘤化疗耐受中的分子机制，为寻找肿瘤治疗靶点提供新的思路。

肿瘤的化疗耐药尤其是对以肿瘤细胞DNA为靶点的抗肿瘤药的耐受中，细胞DNA损伤修复机制与耐药的产生有关。先前研究结果发现TIGAR通过降低细胞ROS，上调Cdk5表达激活ATM，减少DNA损伤，增加DNA修复来调控肝癌对表阿霉素的化疗敏感性。本项目研究针对TIGAR对DNA损伤修复的相关分子机制进行进一步探讨，发现了TIGAR-Ca2+-calpain1/2-ATM通路及TIGAR调控DNA损伤修复的ATR通路。此外，本研究首次阐述了RNF180作为TIGAR的一种结合蛋白，通过泛素化TIGAR调控肿瘤的发生发展，细胞周期进程及肿瘤对化疗药物的敏感性。通过临床标本检测及肝癌患者随访结果分析了RNF180及TIGAR对肝癌患者生存预后的影响，为临床肝癌的治疗提供可能的分子靶点。最后，在研究过程中，结合临床结肠癌组织标本中TIGAR表达情况以及结肠癌细胞对表阿霉素及七叶皂苷钠等抗肿瘤药物的敏感性，我们从DNA损伤修复方面探讨了TIGAR对结肠癌化疗敏感性的影响和相关分子机制。发现了在结肠癌DNA损伤修复中，p62这一与自噬相关的蛋白也对DNA损伤修复起调节作用，并且证实了p62-ATM通路的存在。