基于活性探针的GABAB受体与GPR119的信号转导过程研究

The G-protein-coupled receptor (GPCR) superfamily represents one of the largest classes of molecules involved in signal transduction across the plasma membrane, which are also the most effective drug targets. G-protein coupled receptor 119 (GPR119) and GABAB receptor are representatives of class A and Class C GPCRs seperately. In this application, we utilize the activity-based probes targeting these two receptors to enrich and analyze the receptor-signal protein complexes induced by the receptors activation at different time, in order to reveal the functions and mechanism beyond the dynamic composition of the signal protein complexes, and illuminate the specific signal transduction pathways of these two receptors, which would pave the way for the discovery of small molecule drugs with the ability of fine tuning the target functions.

G蛋白偶联受体（GPCR）是最大的膜受体家族，也是最有效的药物作用靶点。本申请拟以GPCR A家族的GPR119和C家族的GABAB受体为模型受体，以靶向这两种受体的活性探针为工具，利用探针分子上的纯化标签对不同时间点的靶标受体蛋白复合物进行富集并分析其组成，揭示受体因激活或拮抗所引起的胞内相关信号蛋白的特异性结合及其活性调控的动态过程，阐明这两类受体的特异性信号通路及其调控机制，为精细调控受体功能的小分子药物的发现提供理论基础。

G蛋白偶联受体（GPCR）是最大的膜受体家族，也是最有效的药物作用靶点。本项目以GPCR A家族的GPR119和C家族的GABAB受体为模型受体，以靶向这两种受体具有不同活性（如激动、拮抗以及变构调节等）的探针分子为工具，研究受体在不同活性状态下的定位、示踪以及受体介导的信号转导过程。应用GABAB受体拮抗剂探针，我们成功发现了PKCα蛋白参与了GABAB受体介导的信号转导，我们还首次发现了一类GABAB受体的负向变构剂，并阐明了其作用位点，同时合成了一系列GABAB受体的负向变构探针和GPR119的激动剂探针，实现了活细胞中受体的标记和成像。该研究将为揭示这两类受体的特异性信号通路及其调控机制打下坚实的基础。