基于贝叶斯估计和广义相加模型分析异丙酚瑞芬太尼的药代药效模型并构建其药效学相互作用的反应曲面模型

我们以前的研究表明国人异丙酚瑞芬太尼的药代药效学(PKPD)可能有独特的特点，迄今国内尚缺乏两药间药代学和药效学相互作用的研究，完整的PKPD模型亦尚未建立。本课题拟借助贝叶斯(Bayesian)估计将PKPD参数个体化，用广义相加模型(GAM)分析PKPD参数和个体协变量之间的关系、结构，将协变量和PKPD参数的关系引入非线性混合效应模型(NONMEM)建立完整的异丙酚、瑞芬太尼群体PKPD模型，并分析两药间的药代学相互作用，对建立的PKPD模型进行交叉验证(cross validation)和临床验证。模型用于指导药物输注，并首次将贝叶斯估计和GAM分析用于构建围术期临床麻醉时两药药效学相互作用的反应曲面模型，分析协变量对药效学反应曲面模型参数Emax、EC50、斜率和相互作用指数的影响。最后结合"直接搜索法(direct search)"优化两药的临床麻醉最佳配伍(范围)。

药代学药效学（PKPD）是麻醉优化策略的基础，其参数可能受许多协变量的影响。广义相加模型（GAM）可分析个体参数的贝叶斯估计值和协变量之间的关系，提高模型准确性。课题基于上述模型，完成了以下内容：⑴靶控输注（TCI）异丙酚时瑞芬太尼的群体药代分析，证实瑞芬太尼的药代学特点与其经血液和组织酯酶迅速水解的特点一致，女性中央室容积比男性低42%，年龄影响深外周室容积；⑵首次描述右美托咪定在中国人的药代学特点：三室模型可很好地描述右旋美托咪定的药代学过程。以身高作为机体总清除率的协变量时，模型目标函数降低，证实身高是其系统清除率的显著影响因素，建立的模型能很好的预测药物浓度，预测性能优于已经报道的模型；⑶基于非线性混合效应模型，并借助贝叶斯估计分析了静脉麻醉药异丙酚意识消失的EC50 和协变量年龄间的关系，证实年龄和术前药均影响丙泊酚TCI药效学，且NONMEM显示了其在数据分析方面的优势；⑷临床测试了最大效应时间法测定的异丙酚血浆效应室消除速率常数预测药物效应的准确性，患者阶段1、2意识消失时计算的效应位浓度差异显著。不论哪一个ke0，异丙酚效应位浓度和效应间滞后明显，且输注使用的ke0与NONMEM拟合值差异显著，不能从临床角度证实基于峰效应时间计算的ke0用于临床TCI效应位浓度输注的准确性，提示理论上可行的方法用于临床有较多的局限性；⑸借助脑电双频指数探索黄疸对依托咪酯用量的影响，证实梗阻性黄疸患者达BIS50时依托咪酯用量明显减少；⑹建立了异丙酚瑞芬太尼循环抑制PKPD 模型及其相互作用的反应曲面模型，证明异丙酚降压的最大降幅随年龄增加而增加，为避免延迟性低血压诱导应使用最低有效剂量或维持较慢的给药速度；⑺对“直接搜索法”临床应用的可行性进行了探索性研究，结合反应曲面分析选择异丙酚-瑞芬太尼麻醉最佳配伍”，采用生物电抗测定了异丙酚和瑞芬太尼单独应用时的血流动力学和心血管功能；⑻基于异速生长模型、贝叶斯原理和GAM研究了0.5 -13岁儿童依托咪酯的群体药代学，这是国内外该年龄段患儿首次群体药代学特征描述，依托咪酯中央室清除率和分布容积随年龄增加而减小，小婴儿单位体重需要更高的输注剂量和速度。课题研究结果是对以前药代学研究的补充和进一步思考，对结果的进一步模拟、推论有助于临床建立更为合理的给药方案，并优化麻醉药物的应用。