HPO-30/claudin调控线虫PVD神经元树突发育分子机制研究

Dendrites play an important role in the formation of neural circuits and information exchange among neurons. Malfunction of dendrites causes neurological disorders, such as schizophrenia, autism, Rett syndrome and Down's syndrome. The normal function of dendrites is essential for the neuron system. However, the mechanism of dendrite morphogenesis is still not very clear. Here, we use C. elegans PVD neurons, which have many complex branches similar to mammalian neurons, as the model system to study dendrite morphogenesis. The conserved tight junction component HPO-30/claudin controls PVD dendrite development, but the mechanism is still unknown. We will use genetics, molecular biology, cell biology, biochemistry and structural biology assays to study the regulatory mechanism of HPO-30/claudin. This study will shed light on the mechanism of dendrite development and related dendrite diseases in mammals.

树突在神经系统信息交流及神经环路的形成中具有重要作用，很多神经系统疾病的发生都与树突结构缺陷相关，比如精神分裂症、自闭症、Rett综合症、唐氏综合症等，树突结构正确发育对神经系统的结构功能具有重要意义。然而关于树突发育的分子机制依然知之甚少，因此选择合适的模型对树突形态发生进行研究具有重要意义。秀丽隐杆线虫（C. elegans）PVD神经元具有类似于哺乳动物神经元的复杂多级分支状结构，是很好的研究树突发育的模型。种间保守的细胞间紧密连接（tight junction）组分HPO-30/claudin可以调控PVD树突发育，然而分子机制并不清楚。我们将以线虫PVD树突为模型，采用遗传学，分子生物学，细胞生物学，生物化学，结构生物学等方法对HPO-30调控树突发育机制进行研究，以期为高等动物树突发育机制和相关疾病的研究提供借鉴。

树突是神经细胞突起的一种，负责接收来自于其他细胞的信号并将其传递给胞体，在神经系统信息交流及神经环路的形成中具有重要作用。很多神经系统疾病的发生与树突结构缺陷有关，比如精神分裂症、自闭症、Rett综合症、唐氏综合症等。因此研究树突的形态发生对理解这些疾病的致病机理以及寻求有效治疗策略有着重要意义。本项目选用线虫中感受伤害性和低温刺激的神经元PVD作为研究对象，因为它具有与高等哺乳动物感觉神经系统类似的多级分支树突结构，为树突形态发育的分子机制研究提供了良好的模型。尽管近年来关于PVD树突发育研究有了一定的进展，但是对其庞大分支结构发育的分子机制依然知之甚少，比如目前已知的MNR-1/SAX-7/DMA-1通路的下游传递信号不清楚，是否存在DMA-1共受体等未知。我们研究发现细胞间紧密连接（tight junction）组分HPO-30/claudin调控PVD树突发育，然而分子机制未知。HPO-30属于claudin四次跨膜蛋白家族，从线虫、果蝇至高等哺乳动物保守，是细胞间紧密连接的重要组成成分。本课题结合遗传、生化、细胞及结构生物学等方法，从不同角度与层次综合研究HPO-30/claudin在PVD树突形态发生中的分子机制。我们发现DMA-1可以和胞内TIAM-1(RacGEF)结合，HPO-30可以和WAVE复合物结合，DMA-1和HPO-30在树突表面结合并且通过调控微丝调节蛋白从而促进树突发育。本课题以HPO-30/claudin为切入点深入探讨紧密连接在树突发育中的功能，以及其在哺乳动物树突发育功能的保守性，为进一步理解树突发育机制奠定基础，也为相关疾病的研究提供借鉴。