磷脂酰肌醇5-磷酸酶CIL-1调控线虫PVD神经树突内质网形态的机制研究

In eukaryotic cells, the endoplasmic reticulum (ER) is comprised of a network of sheets and tubules that form a continuous membrane system. It functions in many essential cellular processes, including protein synthesis, lipid synthesis, calcium storage, and apoptosis. ER morphogenesis and maintenance are very important, and many diseases such as neuronal degenerative diseases will happen if it is impaired. How the characteristic shape of the ER is established and maintained, especially in neuron dendrite is still not well-known. Most of neuronal dendrite ER morphology studies are from in vitro culture system, and in vivo study is lacking. In this project, we established an ER morphology study model using PVD dendrite of C. elegans. Furthermore, PI 5-Phosphatase mutant destroyed PVD dendrite ER morphology, while the mechanism is unknown. We will study the molecular mechanism of it using genetics, cell biology and biochemistry assay. It will deepen our understanding of ER morphogenesis in neuronal dendrite and provide new idea for the study of associated diseases.

内质网（Endoplasmic Reticulum，简称ER）是真核细胞中由相互连通的片状（sheet）或管状（tubule）膜系统组成。ER在蛋白、脂类合成、钙储存、细胞凋亡等细胞学过程中发挥重要功能。ER形态的发生和维持非常重要，其形态的破坏将导致多种疾病如神经退行性疾病的产生。然而目前我们对ER庞大网络的形成和维持机制，尤其是神经元中ER形态和功能仍然缺乏深入认识，并且神经树突中ER形态功能研究主要集中于体外培养的细胞中，在体研究相对较少。本课题首先建立了秀丽隐杆线虫PVD神经元树突ER研究模型，并通过遗传筛选发现磷脂酰肌醇5-磷酸酶CIL-1对应基因突变影响PVD树突ER形态，具体作用机制未知，本课题将采用遗传学、细胞生物学、生物化学等研究方法深入研究其作用机制，预期研究结果将加深对神经树突ER发生的理解，也为相关疾病机制研究提供思路。

内质网（Endoplasmic Reticulum，简称ER）是真核细胞中由相互连通的片状（sheet）或管状（tubule）膜系统组成。ER形态的发生和维持非常重要，其形态的破坏将导致多种疾病如神经退行性疾病的产生。然而目前我们对ER庞大网络的形成和维持机制，尤其是神经元中ER形态和功能仍然缺乏深入认识。.本课题首先建立了秀丽隐杆线虫PVD神经元树突ER研究模型，并通过遗传筛选发现磷脂酰肌醇5-磷酸酶CIL-1对应基因突变影响PVD树突ER形态。cil-1以细胞自主性发挥功能。磷酸酶活性对其功能是必须的。疾病相关位点I39T, Y261C和I327T对于CIL-1功能非常重要。CIL-1定位于ER上，并且依赖于SKICH 结构域。为了研究cil-1调控树突ER形态功能的机制，通过筛选我们发现了多个ER形态发生改变的突变体，它们都具有和cil-1突变非常相似的特征。我们重点研究了atln-1和catp-8两个基因。.atln-1突变导致PVD树突ER异常。我们第一次系统性地描绘了神经元树突中 ER 的形态以及与形态相对应的 ER 的功能，发现ER 和微管之间相互调节的正反馈回路，以及 atln-1 在调控树突中 ER 和微管形态及分布的重要作用及相关机制。这不仅有助于加深对在体神经元中 ER 形态发生和 ER 功能的理解，也为进一步探究 HSP 致病机制及相关治疗提供了新思路。.我们还发现ER蛋白P5A ATPase/CATP-8可以行使监察机制将错误定位在ER上的蛋白移除，并且对维持ER正确的形态和功能的重要性。该研究不仅拓展了对保守蛋白P5A ATPase的功能认识，同时发现了一个可以移除ER膜表面错误定位蛋白的分子，对今后进一步研究ER如何维持其蛋白质稳态提供了新的思路。