HIV-1的辅蛋白Vpr活化TAK1进而激活HIV-1复制的分子机理

Vpr, an accessory proteins of HIV-1, can activate the replication of HIV-1 through NF-κB and AP-1 signaling pathways. In this project, we focus on a common upstream signal protein TAK1 in these two signaling pathways and explore the molecular mechanism of Vpr in regulating TAK1. Based on these results, we will further investigate the mode how Vpr regulates the two signaling pathways and clarify the role of TAK1 in Vpr-mediated activation of NF-κB and AP-1 signaling pathway, in order to elucidate the molecular mechanism of Vpr in HIV-1 replication. These results can provide not only the theoretical basis for designing new antiviral drugs, but also important new data to reveal the interaction between HIV-1 and host cell.

Vpr作为HIV-1重要的辅助蛋白，可以利用宿主细胞NF-κB和AP-1信号通路激活HIV-1的复制。本研究拟从两条信号通路上游共同的信号蛋白TAK1入手，探索Vpr调节TAK1的分子机制，在此基础上探讨Vpr协同调节两条信号通路的模式，明确TAK1在Vpr活化NF-κB和AP-1信号通路中的作用，以期进一步阐明Vpr激活HIV-1的分子机理。同时为抗病毒药物新靶点的设计提供理论依据，也为揭示HIV-1感染过程中病毒与宿主细胞二者之间的相互关系提供新的数据。

HIV-1的辅助蛋白Vpr可通过活化NF-κB和AP-1信号通路导致HIV-1的激活，但是到目前为止尚不清楚其中的具体机制。鉴于TAK1是NF-κB和AP-1两条信号通路共同的上游信号蛋白，本研究从TAK1入手，主要获得了以下重要结果及结论：1、Vpr与NF-κB经典和非经典信号通路上游的IKKα和IKKβ存在相互作用，并调节二者的磷酸化，从而激活了NF-κB经典和非经典信号通路。 2、Vpr通过与TAK1相互作用增强了TAK1的磷酸化，导致底物蛋白IKKα、IKKβ及MKK7的磷酸化，进而活化下游信号通路。同时，Vpr对TAK1的磷酸化依赖于TAB1及TRAF6。3、Vpr通过募集TAB3促进TAK1的泛素化。4、Vpr激活NF-κB信号通路在感染早期有利于病毒复制，发现NF-κB信号通路的活化参与了Vpr对HIV-1 LTR的激活，初步证明NF-κB信号通路的激活有助于Vpr行使细胞周期停滞功能。综上，本研究证实了HIV-1感染宿主细胞早期，Vpr能够激活细胞内NF-κB经典和非经典信号通路，并初步阐明其中的分子机制：Vpr一方面通过增强IKKα及IKKβ的磷酸化，另一方面通过结合并增强TAK1的活性，共同实现了“劫持”NF-κB信号通路的目的，并促进自身LTR的转录、引起细胞周期停滞在G2/M期，从而有利于病毒的复制。本研究为揭示病毒感染过程中病毒与宿主细胞两者之间的相互关系提供新的数据。