无金属参与的C-N偶联反应及其在复杂功能分子后修饰中的应用

Because amines are ubiquitous in pharmaceuticals, agrochemicals, functional materials, and naturally occurring products, methods of making C–N bonds are highly important in chemistry. The advent of transition-metal catalyzed C–N cross-coupling reactions has largely addressed the difficulty of building C(sp2)–N bonds. The drawback of these methods is the use of transition metals, the removal of which could be cumbersome and expensive. In the previous studies, we found that the readily available hydroxylamines become effective aminating agents of organoboronic acids, including aryl- or alkyl-boronic acids, in the presence of trichloroacetonitrile, without the use of metal or base. This amination reaction proceeds under extremely mild conditions. This project will continue to explore the metal-free C-N coupling reaction, expand the range of the substrate, construct aryl- and alkyl-amine, explore its application in drug molecule synthesis, natural product modification, sugar modification, amino acid and peptide chain modification. The project aims at developing a green chemical method with mild reaction conditions, no metal,, low toxicity, low cost, environmental friendliness and industrialization, which is used for C-N bond construction and late-stage functionalization of complex functional molecules.

C-N键的构建是合成化学领域的研究热点。过渡金属催化是构建C-N键最有效的方法之一，但过渡金属成本高、后处理麻烦、环境不友好、底物兼容性等问题限制了该方法的应用。因此，发展绿色、高效的C-N键构建方法，并直接应用于复杂功能分子后修饰，是未来C-N键构建新方法学发展的方向。本项目前期研究发现，通过极性反转、原位活化羟胺的策略，可以大大提高羟胺反应活性，从而实现绿色、无金属参与的有机硼酸胺化反应，直接制备N-烷基芳香胺和部分二烷基类仲胺化合物，并成功应用于天然产物、糖和肽链修饰中。该方法高效、操作简便、条件温和。本项目拟将继续发展该策略，构建N-二芳基仲胺，N-二级烷基芳香胺，N-三级烷基芳香胺等更广阔的底物范围，并应用于更多领域复杂功能分子的后修饰。同时研究反应机理，为构建C-N键的方法提供补充。

胺类化合物广泛存在于药物、农用化学品、功能材料和天然产物中。发展新策略和新方法构建C-N键，在工业、农业以及新药研发等领域具有重要意义。过渡金属催化的C-N交叉偶联反应的出现在很大程度上丰富了C-N键构建的底物类型。但在很多研究领域常常需要在无过渡金属参与下构建C-N键，而相关方法仍旧缺乏，开发不需要过渡金属参与的构建C-N键的方法仍是迫切需要，具有重要研究和实用价值。本项目主要围绕无金属C-N键构建展开工作，并实现复杂功能分子后修饰，包括药物分子合成、天然产物修饰、糖的修饰、氨基酸以及肽链修饰，并探索在蛋白标记等化学生物学领域的应用。实现芳基硼酸和烷基硼酸衍生物与N-烷基羟胺的无金属、无碱胺化反应。实现复杂功能分子后修饰。实现无金属催化四嗪生物正交反应构建哒嗪类化合物，并应用于多肽的释放和蛋白标记。采用极性反转、原位活化策略，利用羟胺作为亲电合成子前体，实现无金属、室温下有机硼酸衍生物的胺化反应，合成多样化胺类化合物，并可以实现克级制备。该反应的特征包括，第一，将有机硼酸转化为相应的仲胺，不添加金属或碱；第二，原料简单易得；第三，反应操作简单，在室温下快速发生，并且可以进行在空气中进行；第四，兼容多种官能团，并可用于复杂功能分子的后修饰。利用该无金属C-N构建策略，可以实现多样化复杂功能分子的后修饰，兼容多肽、糖等结构，有利用用于构建潜在活性分子。通过机理研究，推断出反应机理为，羟胺和三氯乙腈快速反应得到反应中间体，随后和硼酸发生氮硼配位，随后同时发生硼氮迁移和离去基团三氯乙酰胺的离去，水解后得到目标产物。该项目的成功实施，有助于更深的理解硼氮迁移反应，有助于后期利用该策略发展更多样化的偶联反应。利用该策略可以无金属、温和条件下、快速制备克克级胺类化合物，有助于应用于药物研发，构建潜在药物分子。