PGE2/EP2在电磁辐射致小胶质细胞吞噬Aβ功能减弱中的作用及机制研究

流行病学研究表明：电磁辐射职业暴露可能是阿尔茨海默氏病（Alzheimer's Disease,AD）高危因素，但其机理不明。脑组织Aβ沉积是AD重要病理特征之一。我们前期研究发现：电磁辐射致转基因AD小鼠脑内Aβ沉积明显增加，并且使小胶质细胞激活，而持续活化的小胶质细胞吞噬功能降低。据此我们推测：电磁辐射诱导小胶质细胞活化后吞噬功能改变很可能参与Aβ沉积。为进一步验证假设并探讨机理，本项目应用模拟电磁辐射职业暴露模型：（1）证实电磁辐射致小胶质细胞活化后吞噬功能降低与Aβ沉积增加的相关性；（2）探讨PGE2/EP2及cAMP/PKA信号通路在电磁辐射致小胶质细胞吞噬能力减弱中的作用；（3）通过拮抗小胶质细胞PGE2/EP2及其信号通路，调节小胶质细胞吞噬能力，以改善Aβ沉积。本项目不仅对研究电磁辐射与AD发生发展的相关性提供明确实验依据，而且也是对电磁辐射中枢神经损害效应防护的一个探索。

研究摘要：. 电磁辐射污染日益严重，近年来很多流行病学资料显示电磁辐射职业暴露与阿尔兹海默病（AD）的发生具有密切相关性，但缺乏实验室研究验证。本项目主要观察电磁辐射致小胶质细胞吞噬Aβ功能变化规律，探讨小胶质细胞吞噬Aβ功能在Aβ沉积增加中的作用，明确电磁辐射对小胶质细胞PGE2/EP2的影响及其下游cAMP/PKA信号通路的变化，通过主动干预措施验证PGE2/EP2及其cAMP/PKA信号通路在电磁辐射致小胶质细胞吞噬Aβ功能减弱中的作用，并且利用药物干预PGE2产生及阻断EP2受体，调节小胶质细胞吞噬功能。利用转基因AD小鼠模型研究发现电磁辐射后4月龄AD小鼠就形成老年斑，而对照组AD小鼠则在6-7月龄出现老年斑，电磁辐射后AD小鼠脑内小胶质细胞明显被激活，但激活的小胶质细胞对沉积老年斑的侵袭吞噬减弱，并且脑组织中PGE2含量明显增加；利用N9小胶质细胞模型，研究发现电磁辐射明显激活小胶质细胞，活化的小胶质细胞产生PGE2明显增加，且对纤维化AB的吞噬能力明显减弱；电磁辐射后EP2受体表达增加，而EP4表达基本无明显变化，利用EP2和EP4的激动剂和拮抗剂证实，EP2而非EP4参与了PGE2对小胶质细胞吞噬功能的调节，并且EP2主要激活cAMP/PKA信号通路发挥作用；利用中药提取物姜黄素（Curcumin）进行药物干预，与电磁辐射组比较，Cur预处理后增加PGE2明显降低，小胶质细胞减弱的吞噬AB功能得到恢复，EP2及P-VASP的蛋白表达及cAMP含量基本恢复至对照水平。本研究证明了电磁辐射致小胶质细胞火化后吞噬功能降低与AB沉积增加的相关性，电磁辐射致小胶质细胞活化后PGE2增加，主要通过EP2/PKA信号通路调节小胶质细胞吞噬AB能力减弱，而药物Cur可干预电磁辐射后小胶质细胞的PGE2及其EP2信号通路，恢复小胶质细胞对AB的吞噬能力。本项目研究结果提示电磁辐射可能影响小胶质细胞对AB沉积物的清理，而且从分子水平初步探讨PGE2/EP2在电磁辐射致小胶质细胞活化后吞噬功能减弱中的作用及机理，不仅为证明电磁辐射与AD发生具有相关性提供了实验依据，并且为防护因电磁辐射促进AD发生发展的危险性提供明确靶点。.