可溶性血管内皮生长因子受体-2对肥厚型心肌病心肌结构及功能的影响研究

The present studies have shown that the microvascular dysfunction of HCM is associated with the myocardial structure and function, and as a barrier between blood and tissue, endothelial cells play an important role in maintaining the function of microcirculation. On the other hand, vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor (VEGFR) play a vital role in maintaining the function of vascular endothelial cell after injury. As an important subtype of VEGF, VEGFR-2 mainly express on the surface of vascular endothelial cells, but also exist in serum, namely soluble VEGFR-2 (sVEGFR-2). Furthermore, sVEGFR-2 can combine with VEGF but has no biological activity, reducing the combination of VEGF with VEGFR-2. Therefore, it is worth our attentions whether the levels of sVEGFR-2 will affect the microcirculation and thus affect the myocardial function and structure in patients with HCM. Thus, this study intends to explore that, and further validate it in the animal models. If successful, the research results may provide a theoretical basis for the treatment.

目前研究发现肥厚型心肌病（HCM）患者冠状动脉微循环障碍与心肌结构及功能改变密切相关，而内皮细胞在维持微循环功能方面具有重要作用；另一方面，血管内皮细胞生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）在维持内皮细胞功能中起着重要作用。VEGFR-2是VEGFR的一个主要亚型，主要表达于血管内皮细胞表面，同时血清中也存在可溶性VEGFR-2（sVEGFR-2）。VEGF与VEGFR-2结合会产生生物学活性，而与sVEGFR-2结合则无活性，该结合会在一定程度上影响VEGF与VEGFR-2的结合，理论上会下调VEGF/VEGFR-2信号通路。那么， sVEGFR-2的含量是否会影响患者冠状动脉微循环并进而影响心肌的结构及功能，值得我们关注。因此，本课题拟在HCM患者中探讨sVEGFR-2与冠状动脉微循环及心肌结构功能的关系，并在HCM动物中进一步验证，为将来以该信号通路系统作为靶向治疗提供理论依据。

肥厚性心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是危害人类健康的重要疾病，本项目旨在评估可溶性血管内皮生长因子受体-2（sVEGFR-2）对肥厚型心肌病心肌结构功能及预后的影响。本项目通过回顾性及前瞻性建立患者数据库；其前瞻性患者检测sVEGFR-2以及其它相关血清学指标，并完善心脏增强MRI等检查，密切随访主要不良心血管事件（MACE）。研究发现：①在HCM人群中，sVEGFR-2与内皮祖细胞、血管功能指标及纤维化指标之间存在正相关；②在梗阻性HCM患者中，上述多项指标均明显高于非梗阻性HCM患者及对照组人群，提示了这些指标可能对梗阻性HCM的病理生理学存在潜在影响；③结果还提示sVEGFR-2、VEGF及VEGFR-2/Flk-1具有预测HCM患者MACE事件的潜在价值，且联合使用的效果更好；④本研究未发现sVEGFR-2与心肌微循环及结构功能之间存在关系；⑤在分子细胞实验中，发现长链非编码RNA CTBP1-AS2可通过调节TLR4影响心肌肥厚，可能作为一种新的心肌肥厚调节因子；⑥通过HCM患者流行病学研究，我们发现HCM患者的栓塞评分系统（HCM Risk-CVA）在中国人群中容易低估栓塞事件的发生，而房颤栓塞评分R-CHA2DS2VASc在中国人群中具有较好的使用价值；另外，我们还发现高尿酸血症可以增加HCM患者栓塞发生的风险，特别是在房颤及非梗阻性患者中；研究结果还发现在HCM患者中，血清尿酸水平与死亡之间存在U型关系。这些数据具有具有一定的临床指导意义，为将来疾病的风险评估及治疗提出了可能的新思路。