多巴胺D1受体在小鼠屈光发育和形觉剥夺性近视中的机制研究

The pathogenesis of myopia, the most prevalent refractive error in the word, is still unclear and there is no effective prevention or cure method for it. Resent studies shows dopamine (DA) is involved in the development of myopia, although the mechanism is waiting for clarification. Most previous studies agreed that the effects of DA on myopia were mediated by D2 receptor, and whether D1 receptor also plays a role during the development of myopia is not sure. Our pharmacological study found D1 receptor takes part in the development of myopia on mice and guinea pigs, but the action site and mechanism are unclear. In this study, we will first use traditional D1 receptor konckout mouse to confirm the effect of D1 receptor in normal vision and FDM, and then use tissue specific D1 knockdown mouse to invest the action site; finally, we will use D1-RFP transgenetics mouse to invest the mechanism of D1 receptor in FDM. Through these studies, we will furthermore clarify the pathogenesis of myopia, and try to lay a foundation for subsequent pharmaceutical research.

近视是全世界发病率最高的屈光不正，但近视的发病机制仍不清楚，也无有效的防治方法。研究证明，多巴胺含量变化与近视的发生密切相关，但多巴胺在近视中的作用机制仍不清楚，大部分研究认为，多巴胺主要是通过D2受体参与近视形成，而D1受体是否参与尚未明确。最近我们对在豚鼠和小鼠的近视模型中发现，多巴胺D1受体也参与近视的发生，但其作用部位和机制仍未明确。本研究即是利用全身D1受体敲除小鼠进一步明确D1受体在屈光发育和形觉剥夺性近视中的作用，进而利用视网膜或巩膜组织特异性D1受体敲减小鼠明确多巴胺D1受体在屈光发育和形觉剥夺性近视中的作用部位，最后利用D1-RFP转基因小鼠进一步探讨D1受体在形觉剥夺性近视中的作用及其机制，从而进一步阐明多巴胺在近视发病机制中的作用，为后续的药物研究奠定基础。

近视是全世界发病率最高的屈光不正，人类对近视的认识与研究已有数百年历史，然而近视的发病机制至今仍不明了。视网膜多巴胺是眼球生长的重要调控物质之一。多巴胺通过D1类受体和D2类受体发挥作用，其中多巴胺D1受体在近视中的作用研究相对较少。多巴胺D1受体参与屈光发育及形觉剥夺性近视形成，但其作用部位及机制尚待进一步明确。因此，本研究将：1）利用多巴胺D1受体基因敲除小鼠及组织特异性多巴胺D1受体组织特异性敲减小鼠，研究多巴胺D1受体对眼球的屈光发育和形觉剥夺性近视的影响及其作用部位，2）利用D1R-tdTomato转基因小鼠结合明亮光照抑制近视动物模型研究形觉剥夺性近视中D1受体的变化及其作用机制， 两部分相结合以阐明多巴胺D1受体在屈光发育和形觉剥夺性近视中的具体作用部位及其机制，进一步阐明近视的发病机制，为后续的药物研究奠定基础。按照计划，本研究主要取得以下四方面成果：1）通过全身D1受体敲除小鼠，发现D1R介导了APO对近视的抑制作用，并明确了激活D1受体抑制近视的形成，拮抗D1受体促进近视形成。2）D1受体介导了明亮光照对小鼠形觉剥夺性近视的抑制作用。3）视网膜D1R参与调控小鼠屈光发育。4）视网膜水平细胞横向调控通路参与调控屈光发育。通过以上研究，我们明确了D1R介导了阿朴吗啡对近视的抑制作用，同时它也介导了明亮光照对近视的抑制作用，说明D1R的激活在近视抑制作用中发挥了重要的作用。同时我们在细胞水平上明确了D1R对屈光的调控作用是由水平细胞上的D1R激活介导的，首次报道了水平细胞横向通路在近视中的调控作用（Si Chen et al，IOVS，2017）。这些研究进一步明确了视觉信号对视网膜多巴胺系统以及相关信号通路的调控及其机制。