多巴胺D2自受体在小鼠正常屈光发育及形觉剥夺性近视中的作用研究

Even though myopia is the most epidemic refractive error in the word, its pathogenesis is poorly understood and the therapeutic options are limited. Studies have shown that the dopamine D2 receptors (D2Rs) are involved in the development of form-deprivation myopia (FDM). However, the role that this subtype has in controlling myopia progression is unclear and we found FDM is bi-directionally regulated by D2Rs in mice. Retinal D2Rs are divided into presynaptic dopamine D2 autoreceptors (autoD2Rs) and postsynaptic D2Rs and the functions of them are different to each other. We hypothesize that activation of retinal autoD2Rs is involved in myopia development. Our experimental plan initially entails determining the association between time dependent changes in autoD2Rs activity and myopia development in TH-tdTomato mice. Subsequently, the effects of form deprivation on myopia development are compared in autoD2Rs knockout mice with those in their counterpart. In the third phase, retinal specific autoD2Rs knockdown mice will be created to determine the effects of retinal autoD2Rs on normal refractive development and FDM. Completion of this plan will provide valuable insight into retinal autoD2Rs involvement in the pathogenesis of myopia. Furthermore, clarification of its role may uncover a novel target for treating this condition.

近视是全世界发病率最高的屈光不正，其发病机制仍不清楚，也无有效的防治方法。研究证明，多巴胺D2受体可调控屈光发育和近视发生，但其作用尚未明确，结果也常相互矛盾。我们发现D2受体可双向调控小鼠形觉剥夺性近视的进展，结合视网膜D2受体分为D2自受体和突触后D2受体以及这两种受体在功能上的不同，我们提出“视网膜D2自受体的激活参与了近视的发生发展”的科学假设。本项目拟先通过研究形觉剥夺性近视TH-tdTomato小鼠的视网膜上D2自受体的变化，明确视网膜D2自受体和近视有无相关性；再利用D2自受体敲除小鼠，明确D2自受体对正常屈光发育及形觉剥夺性近视形成的作用；最后构建视网膜D2自受体特异性下调的小鼠模型，最终明确视网膜D2自受体对正常屈光发育及形觉剥夺性近视发展的调控作用，从而进一步阐明多巴胺在近视发病机制中的作用，为后续的药物研究奠定基础。

近视是全世界发病率最高的屈光不正，其发病机制仍不清楚，也无有效的防治方法。多巴胺是一类重要的神经递质，研究表明多巴胺减少参与近视的形成，然而近视过程中多巴胺减少的原因一直未明。多巴胺能神经元上分布着的多巴胺D2受体（即D2自受体）能对胞外多巴胺的水平起着重要的负反馈调控作用，D2自受体是否通过调控多巴胺的释放而参与近视的形成尚未明确。我们前期研究发现D2受体可双向调控小鼠形觉剥夺性近视的进展，结合视网膜D2受体分为D2自受体和突触后D2受体以及这两种受体在功能上的不同，我们提出“视网膜D2自受体的激活参与了近视的发生发展”的科学假设。.为了证明该假设，我们先通过研究形觉剥夺性近视中D2自受体相关的多巴胺系统变化以及TH-GFP小鼠视网膜上D2自受体的生物电活动变化，明确视网膜D2自受体和近视有相关性；再利用D2自受体敲除小鼠，明确D2自受体对正常屈光发育及形觉剥夺性近视形成的作用；最后构建视网膜/成纤维特异性D2受体敲除小鼠模型，通过明确D2受体参与近视的作用部位，进而明确D2自受体参与近视的部位。.我们首先发现近视过程中，视网膜的多巴胺水平下降，同时多巴胺转运体和单胺氧化酶Maob的mRNA水平升高。与对照或对侧眼相比，拮抗D2自受体后明显升高剥夺眼的多巴胺能神经元的阈值电位，提示拮抗D2自受体，降低了多巴胺能无长突细胞的兴奋性，使得多巴胺释放减少，进而促进了近视。其次，D2自受体敲除小鼠屈光发育影响不大，但是显著促进小鼠的近视进展，这提示D2自受体在近视的发生发展中起着重要的作用，并且D2自受体能对近视起保护作用。最后，视网膜D2受体敲除能延缓近视的进展，而敲除成纤维细胞D2受体或拮抗视网膜外的D2受体对近视均无明显作用，提示视网膜是D2受体参与近视的作用部位，进而明确视网膜是D2自受体参与近视形成的部位。该项目进一步阐明多巴胺在近视发病机制中的作用，为近视防治的药物研究奠定基础。