Th17细胞与原发性胆汁性肝硬化（PBC）的免疫致病机制研究

我们以往的系列研究表明原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种自身免疫疾病，但Th17细胞亚群与PBC免疫致病机制的关系尚不清楚。我们的临床免疫病理检测发现PBC 患者肝脏中被破坏的胆管周围有大量IL-17+细胞浸润；在我们建立的PBC模型（IL-2R?-/-小鼠）中也观察到病变局部有大量IL-17+细胞浸润，并且伴随高浓度的血清IL-17。本研究以此为出发点，利用我们建立的PBC模型鼠与IL-17A基因敲除鼠和/或IL-17F基因敲除鼠进行杂交，培育出IL-17A-/-、IL-17F-/-、IL-2R?-/- 鼠之间的不同基因配组缺陷小鼠模型，分析和探讨IL-17A、IL-17F以及Th17细胞对PBC免疫发病的直接影响。同时将比对PBC发病中Th17细胞与其它关键免疫细胞及其细胞因子的相互调节关系，以了解Th17细胞在整个PBC免疫致病中的地位。

我们对IL-17在原发性胆汁性肝硬化(PBC)的致病过程中所发挥的免疫学作用进行研究。TH-17参与自身免疫性疾病的发病过程，但对于其在PBC发病过程中所参与的免疫机制还不是十分清楚。我们以往的研究显示：免疫组织学检测可见IL-17+细胞浸润在PBC患者肝脏被破坏的胆管周围；而在PBC模型IL-2Rα-/-小鼠中我们不仅检测到血清中高浓度的IL-17，还在肝脏中观察到与在患者肝脏中类似的现象，即大量IL-17+细胞浸润在被破坏的胆管周围。在患者和模型鼠中的发现都提示了IL-17这一炎症因子与PBC发病过程中胆管的损伤密切相关。本研究以此为出发点，利用我们已经建立的PBC模型鼠及IL-17和IFN-γ基因敲除鼠，培育出缺乏IL-17缺乏和IFN-γ的IL-2Rα-/-小鼠模型，在上述基础上分析和探讨两种不同的细胞因子：IL-17和IFN-γ以及TH1/TH17细胞在PBC发病过程中所发挥的具体免疫学作用及其免疫分子机制进行深入研究和探讨，为临床治疗PBC开辟一个新的探索方向。