多巴胺能相关基因对甲基苯丙胺依赖者脑功能状况的纵向调节效应研究

Methamphetamine (MA, “ice”) abuse has become a serious public health and social problem. Addiction (drug dependence) is a chronic, relapsing brain disease, and understanding the brain mechanisms of addiction would be critical for better treatment. According to previous studies and our pilot research, MA users showed abnormality of certain brain function neural circuit (mainly in the brain reward/executive oversight system, BREOS) which may be related to dopamine function. In this proposal, we will explore the mechanisms of MA addiction through a combined imaging and genetics method with a sample of 200 MA addicts and 200 control subjects. To be specific, we will explore the abnormal blood perfusion in brains and potential genetic underpinnings (coaction mechanism of polygenes) of abnormal dopaminergic neural circuit for MA dependence using arterial spin labeling (ASL) and single nucleotide polymorphism (SNP) genotyping. Synthesizing both the genetic and imaging data, the complex relationship among cerebral blood perfusion, clinical features (the longitudinal changes of cognitive function and craving level, etc.), and polymorphisms related to dopaminergic function will be discussed. The findings may lead to a breakthrough of neurobiological and genetic mechanism of MA dependence.

甲基苯丙胺（MA，俗称“冰毒”）滥用是一个严重的公共卫生问题和社会问题。物质依赖是一种复杂的慢性、复发性脑病，并具有明显的遗传素质基础。对其脑机制的突破性研究是获得有效防治的关键。据既往研究和我们的预实验推测：MA依赖者存在特定的脑功能神经环路（大脑奖赏执行监督系统，BREOS）异常，且该环路异常与多巴胺功能关系密切。本研究尝试对200例MA依赖者和200例匹配的正常对照者进行系统的影像遗传学研究。拟采用动脉自旋标记法（ASL），纵向观察MA依赖者的脑血流灌注状况；使用易感基因单核苷酸多态性（SNP）分型检测技术，探索可能引起神经环路异常的遗传学基础（多巴胺功能相关基因的联合调节机制）；综合影像遗传学结果，探讨与多巴胺功能相关的易感候选基因SNP与不同戒断期脑血流灌注和临床特征（认知功能，渴求程度）的关系。结果有望在MA依赖的神经生物学和遗传机制方面有所突破。

近年来，我国甲基苯丙胺（methamphetamine，MA）滥用形势日趋严重。2019年中国禁毒报告显示，MA已经成为我国滥用最广泛的合成毒品，给健康和社会造成了巨大的危害。本研究对甲基苯丙胺依赖者（MA组）和人口学资料相匹配的正常对照者（HC组）分别进行临床评估、血样样本收集及脑影像学数据采集，对比两者在神经认知和、脑影像和遗传代谢的差异情况。研究结果发现，MA组存在明显的神经认知功能损害，处理速度、注意/警觉、工作记忆、言语学习和记忆、视觉学习和记忆、推理与问题解决能力及社会认知七个维度的认知评估得分均显著低于HC组；动脉自旋标记成像（ASL）结果发现：MA组的左侧脑岛和中央沟盖的wavelet-ALFF显著小于 HC 组(GRF corrected p < 0.05)，伴有精神病性症状的MA依赖者较不伴精神病性症状的MA依赖者表现出多个脑区的灌注不足，包括双侧眶额皮层、岛叶皮质、双侧颞上回、左侧后扣带回等。这些结果表明，甲基苯丙胺依赖者存在脑灌注改变，ASL技术可能有助于在个体水平上识别患有药物使用障碍的受试者。弥散张量成像（DTI)结果显示：MA组在左侧的顶上回、左侧枕中回、下纵束、胼胝体和左侧上纵束的FA值显著低于HC组；在MA组与HC组的对比中，我们没有发现显著增加的FA值。本研究为进一步阐明甲基苯丙胺依赖的神经生物学机制、发现成瘾的易感性标志提供了一定的科学依据，为成瘾的临床治疗和早期预防提供了方向。