基于多组学数据的无义介导的mRNA降解机制在肾癌中的作用研究

Nonsense-mediated mRNA decay (NMD) is an important post-transcriptional monitoring mechanism, which can recognize and degrade mRNA transcripts containing premature termination codons, i.e., NMD targeted RNA (nt-RNA). Our previous study showed that nt-RNAs were produced in large amount for some genes in kidney cancer. But, the roles of these nt-RNAs are not clear. Therefore, this project proposes to study the roles of nt-RNAs in kidney cancer based on multi-omics data: at the transcriptome level, the project is going to build a classifier which combines self-organizing feature map neural network and K-means to explore if nt-RNA causes kidney cancer by interfering with the proteasome ubiquitination pathway, and use the expression profiles to reveal the interaction mechanism of nt-RNA/miRNA; at the genome level, the project will try to identify the expression quantitative trait loci of nt-RNA by mixed model; at the proteome level, the project will investigate the regulatory effect of nt-RNA on protein expression using linear regression model and likelihood ratio test. This project will provide insights into the roles of nt-RNA in kidney cancer, which provides an effective theoretical basis and new drug targets for the treatment of kidney cancer.

无义介导的mRNA降解（nonsense-mediated mRNA decay，NMD）是一种重要的转录后监控机制，可识别并降解含提前终止密码子的转录本，即为NMD靶向的转录本（NMD targeted RNA，记为nt-RNA）。我们前期研究发现肾癌中有些基因会产生大量的nt-RNA，但这些nt-RNA的作用并不清楚。因此本项目提出基于多组学数据研究nt-RNA在肾癌中的作用：在转录组层面，构造自组织特征映射神经网络和K-means算法相结合的分类器探讨nt-RNA是否可以干扰泛素化过程而导致肾癌，并研究nt-RNA/miRNA表达相关性揭示两者的作用机制；在基因组层面，构建混合模型识别nt-RNA表达数量性状位点；在蛋白质组层面，利用线性回归模型和似然比检验探讨nt-RNA对蛋白质表达的调控作用。本项目有助于深入了解nt-RNA在肾癌中的作用，为肾癌的治疗提供理论依据和药物靶点。

肾癌是一种常见的恶性肿瘤，约占所有癌症的3%，因此，急需深入探索肾癌发病的分子机制，找到肾癌诊断、治疗和预后的新靶点。本项目主要借助了多组学的数据，利用生物信息学的方法揭示了无义介导的mRNA降解所靶向的转录本（nt-RNA）在肾癌的产生和发展中所起的作用。首先，本项目基于统计学的方法筛选得到了296个独立于基因而高表达nt-RNA，结果显示这些nt-RNA与肾癌的发展过程密切相关，可以作为肾癌诊断的潜在生物标记物。然后，基于内源竞争的RNA理论，本项目依据基因间的结合位点构建了ntRNA-miRNA-lncRNA三重调控网络，并通过生物信息的算法筛选得到了模块中的11个核心基因，进一步利用数据库找到了11种靶向核心基因的药物，有望为肾癌的治疗提供参考。最后，通过Lasso-Cox回归方法计算核心基因的预后风险得分和免疫细胞的预后风险得分，使用多因素Cox回归模型构建了肾癌患者的生存风险预测模型。结果显示该模型可以改善肾癌的生存风险预测，有望辅助临床医生为病人制定个体化的治疗方案。总之，本项目有助于深入了解nt-RNA在肾癌中的作用，为肾癌的治疗提供理论依据和潜在的药物靶点。