基于ALK5非活性构象的新型选择性抑制剂的设计、合成和筛选研究

ALK5受体激酶是治疗各种纤维化病变的理想靶点，但是目前已有的ALK5抑制剂均为作用于ALK5活性构象的I型抑制剂，存在着选择性差的问题。基于①结合到激酶非活性构象的II型抑制剂普遍有较好的选择性，②ALK5具有独特的DLG序列片段,这两方面的知识，本课题提出了通过寻找结合到ALK5非活性构象，并与DLG片段相作用的II型抑制剂，以提高ALK5抑制剂选择性的研究策略。为了落实此策略，在深入研究I/II型激酶抑制剂结构特点的基础上，本项目还提出了一个通过引入"作用于变构口袋的基团"，将已有ALK5 I型抑制剂改造为II型抑制剂的研发方案。并拟借助同源模键、虚拟筛选、从头设计等多种CADD手段，辅助进行ALK5II型抑制剂分子设计。本项目的实施不仅能为治疗纤维化病变提供新型高选择性的候选药物，为进一步阐明ALKs受体家族的作用机制提供有力的化学探针，还可以为其它激酶的II型抑制剂研究提供借鉴。