rTMS治疗抑郁症的新机制- - 对髓鞘的保护作用

重复经颅磁刺激(rTMS) 是一种新型、无创的物理疗法，2008年美国FDA批准用于抑郁症治疗；但该疗法作用机制仍未确定，影响了其疗效的进一步开发。近年来，越来越多的证据表明抑郁症患者存在脑白质缺损，抗抑郁剂的作用与髓鞘和少突胶质细胞（OL）的功能调节关系密切。另外，rTMS已被用于神经系统脱髓鞘疾病多发性硬化的治疗，该病50%以上的患者伴有明显抑郁症状。由此，我们推测OL/髓鞘异常不仅是抑郁症发生的关键因素，而且极可能是rTMS治疗的潜在标靶。为了验证该假说，本课题拟从临床和动物实验两个方面着手，使用神经影像学方法探讨rTMS疗效与影像学特征及白质完整性的关系，使用CPZ诱导的脱髓鞘模型小鼠探讨OL/髓鞘缺陷与动物行为及抗抑郁治疗疗效的联系，并通过离体实验探讨其可能的分子机制。本研究的实施有望为rTMS治疗抑郁症的机制从脑白质变化层面提供新的思路和证据，为rTMS治疗抑郁症提供理论支持。

重复经颅磁刺激(rTMS) 是一种新型、无创的物理疗法，2008年美国FDA批准用于抑郁症治疗；但该疗法作用机制仍未确定，影响了其疗效的进一步开发。近年来，越来越多的证据表明抑郁症患者存在脑白质缺损，重度抑郁患者还存在海马的体积萎缩和神经发生损伤。此外，与神经保护和神经发生密切相关的内源性大麻素系统与抑郁症的发生关系密切，有研究表明大麻素1型受体（CB1）的缺失会导致抑郁症状，而且CB1具有促进海马的神经保护与神经发生的作用。由此，我们推测海马神经发生异常以及OL/髓鞘异常不仅是抑郁症发生的关键因素，而且极可能是rTMS治疗的潜在标靶。为此，本研究从临床和动物实验两个方面着手，探讨rTMS的作用机制以及rTMS维持治疗是否具有预防抑郁症复发的作用。基础研究方面，构建CUMS或CUS抑郁大鼠模型，观察抗抑郁药物以及神经保护剂对PTSD以及抑郁大鼠模型和神经干细胞的作用；观察了不同频率和强度rTMS对CUS抑郁大鼠模型抑郁样行为、相关神经递质和BDNF水平的影响，分析实验数据，筛选可靠的rTMS干预参数；观察了慢性持续rTMS对CUMS大鼠模型抑郁样行为、长期抗抑郁效应的作用及其机制的初步探讨；观察内源性大麻素系统在rTMS抗抑郁效应中的作用以及rTMS联合非典型抗精神病药物的抗抑郁作用及其机制初步探讨；构建了铜离子螯合剂双环己酮草酰二腙（Cuprizone，CPZ）脱髓鞘模型，观察rTMS干预对髓鞘的保护作用。临床研究方面，注册申请了两项关于抑郁症治疗的临床研究，观察了rTMS在延迟抑郁症受试者疾病复发时间方面的有效性和安全性。结果显示，rTMS能够改善抑郁动物模型海马神经发生抑制的现象，其作用与其调节细胞外信号调节激酶（ERK1/2）和脑源性神经营养因子（BDNF）有关，而且rTMS可以通过调节CB1受体的表达发挥抗抑郁的作用；rTMS对CPZ所致的小鼠脱髓鞘现象有一定的缓解作用；对于SD大鼠而言，5Hz以及10Hz刺激频率条件下具有较好的抗抑郁效应；临床研究证实了rTMS在延迟抑郁症受试者疾病复发时间方面有一定的效果。本研究为rTMS应用于抑郁症维持期的治疗以及rTMS治疗抑郁症的机制提供新的思路和证据，为rTMS治疗抑郁症提供理论支持。