基于"髓鞘逆生假说"的经颅磁刺激治疗精神分裂症的新机制研究

Repetitive transracial magnetic stimulation(TMS) is a technique for non-invasive stimulation of brain cells, which used in the treatment of schizophrenia and its effects had been demonstrated in recent years. However, the exact mechanism of rTMS to treat schizophrenia is still unclear, which limited the wide use of rTMS. In recent year, increasing evidence supports an important role of oligodendrocyte (OL) in the pathogenesis of schizophrenia. Moreover, rTMS treatments have some beneficial effects to MS and motor neuron disease-ALS, which mainly relate the demyelination disease. So we suspect that the mechanism of rTMS treatment might through promote remyelination and decrease the demyelination progress.This protocol will mainly observe morphology, and behavioral changes to test the influence of rTMS treatment on myelin changes by using demyelination animal model. Further, we will observe the oligodendrocyte and myeline related protein changes like NRG1、Olig1/2 and LINGO-1 and the related molecular changes to demonstrate our hypothesis.

重复经颅磁刺激（rTMS）对精神分裂症各类症状的治疗作用不断被临床试验所证实，但生物学机制不清，限制了其应用。近年研究证实 "脑白质/髓鞘损害"在精神分裂症的发生发展中扮演关键角色，而rTMS对神经系统脱髓鞘疾病的神经系统和精神症状均有显著改善作用。我们前期研究证明：在实验动物模型中应用rMTS后，确可改善脑白质异常及精神分裂样症状。因此我们推测：rTMS的抗精神病作用是通过促髓鞘逆生实现的。本项目将使用神经影像学方法观察rTMS干预对精神分裂症人群白质完整性的影响；使用神经病理、动物影像和行为学等方法观察rTMS对精神分裂症模型动物髓鞘损害与动物行为的影响，并以少突胶质细胞相关蛋白NRG1、Olig1/2和LINGO-1为标志物，通过分子生物学等方法探讨上述作用可能的分子机制。最终从髓鞘逆生角度阐明rTMS治疗精神分裂症的新机制。

重复经颅磁刺激（rTMS）对精神分裂症各类症状的治疗作用不断被临床试验所证实，但生物学机制不清，限制了其应用。本研究探讨了rTMS的作用机制以及其抗精神病的疗效及安全性。基础研究方面，我们构建了CPZ诱导的脱髓鞘小鼠模型，观察了喹硫平和rTMS对该模型精神分裂样行为、髓鞘完整性和Notch信号通路的调节作用；观察了rTMS联合喹硫平对神经发生的调节作用及其机制；探讨了不同刺激参数rTMS的细胞与分子机制。临床研究方面，观察了精神分裂症患者默认子网络连接（default mode network，DMN）的异常；比较了rTMS联合药物对精神疾病的临床疗效和安全性。基础研究发现，CPZ可以有效诱导小鼠大脑的脱髓鞘情况，给予抗精神病药物喹硫平干预后，脱髓鞘现象以及精神分裂样行为均得到改善；rTMS干预可以一定程度上缓解CPZ所致脱髓鞘现象，并且可以改善CPZ所致焦虑样行为和认知损伤；rTMS（15Hz，1.26T）持续干预7天可以有效缓解抑郁样行为，而且可以调节ERK1/2、BDNF表达水平，促进海马神经发生。此外，该干预参数的rTMS对神经干细胞增殖也有调节作用，而上述的作用均可以被ERK1/2磷酸化抑制剂U0126所阻断；不同刺激参数rTMS对BDNF、5-HT、5-HIAA、MAO-A和Sirt1表达的影响存在差异。同时，重复磁场刺激（repetitive magnetic stimulation, rMS）调节了皮层来源的星形胶质细胞和神经元Sirt1和MAO-A的表达水平，而且这一作用与其调节MAO-A进而影响其代谢有关；MAO-A主要表达在皮层星形胶质细胞，而且受Sirt1的调控。临床研究发现，侧面DMN与右侧对照网络之间的联系增强与精神分裂症阴性症状和无应答性相关，DMN连通性改变可能与幻觉、妄想、思维障碍和精神分裂症阴性症状有关。此外，网络连接模式可以用来鉴别是否为精神分裂症患者；rTMS可以缩短药物治疗精神分裂症的起效时间，并可提高药物的疗效，且安全性好。本研究为rTMS应用于精神分裂症的治疗以及其可能的机制提供新的思路和证据，为选择rTMS治疗精神分裂症的治疗参数提供理论支持。