睡眠片段化对肝脏脂代谢的影响及下丘脑NPY神经元的调节作用

Lipid metabolism disorder as one of the major pathological damage of obstructive sleep apnea (OSAS) has been proved to play a crucial role in cardiovascular risks caused by OSAS. Previous studies of the applicant found an independent association between sleep fragmentation (SF) and dyslipidemia. The applicant has also detected impaired lipid levels with an elevation of hypothalamic neuropeptide Y (NPY) in a SF model. However, the mechanism by which sleep fragmentation impairs lipids and NPY is not clear. Accordingly, the purpose of this study is to test the hypothesis that sleep fragmentation could, like intermittent hypoxia, result in impaired liver lipid metabolism thus causing hyperlipidemia, and to test the possible neuromodulatory effect of hypothalamic NPY. This study further aims to observe the key signals in the IKKβ/NF-κB pathway activation that might be the underline mechanism of the hypothalamic NPYchange. With a view to revealing the neurobiological mechanisms of impaired lipid metabolism caused by SF, evidences might be found to guide the treatment of OSAS.

脂代谢异常是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的主要病理损害之一，已被证明在OSAS导致的心血管疾病的风险中起重要作用。申请人前期工作发现OSAS患者的睡眠片段化（SF）与血脂紊乱独立相关，并模拟OSAS患者睡眠结构特征建立了SF模型，发现SF可以造成大鼠血脂异常，且进一步发现SF后与代谢调控密切相关的下丘脑NPY水平发生明显升高，但具体升高机制尚不清楚。本研究结合现代睡眠医学及分子生物学手段，通过观察SF后大鼠肝脏脂代谢途径的改变，观察SF后大鼠下丘脑NPY表达的改变，以及给予药物干预NPY信号途径后肝脏脂代谢的变化，进一步明确SF对脂代谢的影响，并明确NPY在肝脏脂代谢异常中的调节作用。然后观察SF后下丘脑IKKβ/NF-κB途径活化关键信号蛋白的表达，探索造成下丘脑NPY异常的分子机制。以期揭示SF导致肝脏脂代谢异常的神经生物学机制，为OSAS患者的临床治疗提供新的治疗策略。

脂代谢异常是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的主要病理损害之一，已被证明在OSAS导致的心血管疾病的风险中起重要作用。本研究结合现代睡眠医学及分子生物学手段，通过观察SF后大鼠肝脏脂代谢途径的改变，观察SF后大鼠下丘脑NPY表达的改变，观察SF后下丘脑IKKβ/NF-κB途径活化关键信号蛋白的表达，探索造成下丘脑NPY异常的分子机制，以期揭示SF导致肝脏脂代谢异常的神经生物学机制，为OSAS患者的临床治疗提供新的治疗策略。研究结果发现a.对造模大鼠进行睡眠监测表明大鼠发生睡眠片段化。b.对大鼠进行睡眠片段化干预后其下丘脑炎症通路被激活、NPY表达水平显著升高。c.对大鼠进行睡眠片段化干预后其血脂及肝脏脂肪代谢显著异常。d.拮抗睡眠片段化大鼠下丘脑炎症因子后NPY水平上升有所减少。e.SF对脂质代谢的影响通过APOA1途径减少肝脏HDL外排，通过LDLR途径减少LDL的吸收降解实现。该研究结果帮助揭示睡眠片段化对机体脂质代谢通路的影响，以期用于阐明OSAS引起血脂代谢紊乱的机制及可能治疗靶点。