睡眠片段现象对能量代谢的影响及orexin系统的关键作用

Sleep fragmentation (SF) is one of the most important physiological disturbances in sleep apnea syndrome (SAS), studies in humans and mice have shown that sleep fragmentation leads to adverse metabolic consequences such as increased food consumption and insulin resistance. Our previous studies found that four weeks of sleep fragmentation reduces c-fos activation in orexinergic neurons. We hypothesized that frequently repeated elicited arousals in chronic sleep fragmentation, modeling SAS, might impose metabolic function and impair the orexinergic system response. In this series of studies, we will first determine the long-term effectiveness of a SF protocol and characterize the effects of SF on energy metabolism. We then will apply neurobiological methods to examine the effects of SF on neural processes that direct metabolic excitability, axonal projections and the c-fos response. Furthermore, we will explore potential mechanism of orexinergic system injury with a focus on the function of regulate energy expenditure. The presented research will identify the pathological value of SF and connect the dysfunction in the orexinergic system with the metabolic disregulation. The evidence may shed new light on the development of treatments for SAS. Identifying mechanisms of injury should pave the way to developing therapies to prevent neuronal injury and this feed-forward cycle of poor health. Elucidating the molecular mechanisms of injury may also lead to therapies to reverse obesity and diabetes in patients with OSA.

睡眠片段现象（SF）是睡眠呼吸暂停综合征（SAS）的特征性病理变化，很多证据提示SF在SAS导致的多系统功能损伤过程中发挥重要作用。影响能量代谢功能是其中的重要方面，但具体病理机制尚不清楚。我们前期研究发现，SF可以降低orexin（Ox）神经元激活，据此进一步推断Ox系统功能受损可能在SF影响能量代谢过程中发挥作用。本项目首先通过建立人体和动物的SF模型并同步监测代谢过程，证实SF能够对代谢功能造成直接影响。进而应用形态学、分子生物学等方法，观察脑内参与代谢调节脑区的结构和功能的变化，分析SF对能量代谢功能造成影响的中枢调节机制。最后，通过比较采用不同干预手段调节Ox系统功能情况下，代谢功能及其中枢调节网络在SF后的变化，最终确认Ox系统在介导SF所致损伤过程中的作用，并找出此过程的关键分子。本项目的完成将有助于我们揭示SF的广泛病理作用，为明确Ox系统的功能和寻找潜在治疗靶点提供依据。

睡眠片段现象是睡眠呼吸暂停综合征的特征性病理变化，很多证据提示睡眠片段在睡眠呼吸障碍导致的多系统功能损伤过程中发挥重要作用。影响能量代谢功能是其中的重要方面，但具体病理机制尚不清楚。Orexin能神经纤维终端在大脑内投射广泛，受体在脑内广泛分布，信号涉及到多种生理过程的整合，对睡眠和能量代谢产生多种调节作用。我们前期研究发现，睡眠片段可以降低orexin神经元激活，据此进一步推断orexin系统功能受损可能在睡眠片段影响能量代谢过程中发挥作用。.本项目首先通过建立人体和动物的睡眠片段模型并同步监测代谢过程，观察比较片段睡眠剥夺志愿者、睡眠呼吸暂停患者以及对照组之间能量代谢功能变化情况，基本明确睡眠片段可以对机体能量代谢过程和orexin水平产生影响。对小鼠片段睡眠剥夺干预前后中枢能量调节的主要脑区，特别是下丘脑相应核团结构及功能的变化，监测相应神经递质、激素水平的变化，并分析下游靶分子改变。采用神经纤维染色方法，结果发现 orexin神经元放射纤维的密度在片段睡眠剥夺后明显降低，提示orexin神经元激活功能受损后调控其他神经结构的功能减弱。进一步观察发现，orexin水平发生相应改变后，后续信号途径中Chat、Sirt1等也出现较为明显表达下降趋势，是其中较为重要的作用分子。.本项目为我们揭示了睡眠片段现象的广泛病理作用，明确了orexin系统在调节睡眠和能量代谢方面的重要作用，我们将据此进一步寻找潜在治疗靶点。