针对脂肪细胞分化的时序模块网络及活性关联研究

The study of adipogenesis will be helpful to explore the new technologies of treatment for metabolic diseases. Recent studies have shown that many adipogenic factors have their specific temporal co-ordinations, which decide that multiple biological processes also can make up of dynamic network. But, one gene would be usually involved in several biological functions, so that the gene module representing a group of genes with similar function should be the basic of biological functional network study. Comparing to gene regulatory network, module regulatory network is still in its early stage of study, and dynamic module regulatory network is even a new direction in system biology research. Besides, many studies in other fields showed the problem of "inconsistent expression-activity" existing between the expression of biological molecules and their actual roles in biological systems.This means the module activity and module network activity are also the relevant study objectives. Therefore, in order to analyze the complex procedure of fat cell differentiation, we propose a new module network model and its theory named as sequential modular network. This model includes the discovery of time-period specific sequential module; the conversion between omics profiles and activity profiles for sequential modules; the inference of regulatory network of sequential modules based on activity profiles; the construction of dynamic equations of sequential modular network; and the quantitative and qualitative measurements for sequential modular network such as stability, robustness, phase-transition and convergence. In all, our above planning study will be valuable in discovering biological network mechanisms closely related to adipocyte differentiation.

脂肪细胞分化研究有助于探索代谢性疾病治疗新技术。目前研究表明各分化调控因子之间存在特定时序关联，从而决定了生物功能之间亦形成动态网络。但单个基因往往参与到多个功能的实现，所以代表一组基因共同功能的基因模块将是研究生物功能网络的基本单元。与基因调控网络相比，模块调控网络的研究尚在初期，而动态模块调控网络更是系统生物学一个新研究点。另有研究表明生物分子的表达与功能存在"表达-活性不一致"的问题，所以模块活性与模块网络活性亦是研究重点。基于此，我们对于脂肪细胞分化的复杂过程，提出一套新的模块网络模型和理论,称为时序模块网络：一是挖掘时间特异的时序模块；二是转化时序模块的组学表达谱为活性谱；三是基于活性谱推导时序模块的调控关系；四是构建时序模块网络的动态方程；五是度量动态时序模块网络的稳定性、鲁棒性、相变性和收敛性等重要特征。总之，这项研究将有助于发掘与脂肪细胞分化密切相关的生物功能网络机制。

脂肪细胞分化研究有助于探索代谢性疾病治疗新技术。本项目为解析脂肪细胞分化的复杂过程，提出一套新的模块网络模型和理论。（1）建立基于模块网络重组的时序模块网络模型，适用于分析高通量组学这类生物大数据。（2）建立累进模块网络模型定位生物过程调控网络中的关键过程和关键基因，同时建立边网络模型及边标志物定位生物过程调控网络中的关键基因对，这为挖掘脂肪细胞分化这类动态过程中的非差异表达但差异表达相关基因提供了网络分析技术。（3）建立差异网络模型评价分子的活性与表达的自洽程度，以及基于此的集成生物通路富集分析技术评价调控模块网络的活性与表达的自洽程度，这为探索脂肪细胞分化这类动态过程中的系统分岔临界点提供了分子层面与功能层面的分析手段。（4）建立基于多分类的特征优化模型，可用于分析脂肪细胞分化这类涉及“未分化状态”-“分化临界状态”-“分化状态”等多状态的动态过程。应用这一系列的以生物网络为核心的计算生物学分析理论与方法，我们深入分析小鼠前体脂肪细胞系的时序基因表达数据，发掘与脂肪细胞分化密切相关的生物功能网络机制。我们发现脂肪细胞分化过程中的两个相变点，确定脂肪细胞分化的多阶段性；确定两个相变点各自的关键基因；揭示脂肪细胞定向分化过程中时序模块网络的结构收敛现象；确定反馈回路对脂肪细胞分化的驱动作用。这些计算分析结果为脂肪细胞分化过程首次提供了一个重要的系统生物学解读，为后续深入的重实验/验证实验提供了充分的指导信息。本项目研究有助于深入发展基于模块的动态网络分析理论与算法，完善脂肪细胞分化过程的理论建模与系统分析，推广并扩展细胞决策理论，广泛应用于疾病发生发展、干细胞重编程等重要动态生物系统的计算系统生物学分析。