高血糖激活Kupffer细胞ATF6-CHOP通路在肝脏缺血再灌注损伤中的作用及其机制

Diabetes mellitus (DM) is a common concomitant disease in donors and recipients of liver transplantation. Previous study has been proved that hyperglycemia or DM markedly increases inflammatory responses, strongly worsens liver IRI, seriously affects prognosis of liver transplantation, but the exact mechanisms is unclear. Endoplasmic reticulum stress (ERS), an important metabolic stress, plays critical roles in inflammatory responses and during liver IRI. Preliminary experiments showed that hyperglycemia or DM specially activated ERS-related ATF6-CHOP pathway in liver tissue and Kupffer cells (KCs); pretreatment of ERS inhibitor effectively inflammatory responses related hyperglycemia or DM during liver IRI. Herein, we suppose that hyperglycemia or DM specially triggers ATF6-CHOP of KCs, and increases inflammatory responses, and worsens liver IRI. In addition, we will investigate exact mechanisms of the hypothesis. The success of the project will provide the rationale for novel therapeutic strategies aimed at managing diabetic/ hyperglycemia -related liver surgery.

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是肝移植供体和受体术前常见的伴发疾病，前期已证实高血糖或DM可增加肝脏缺血再灌注损伤(Ischemia Reperfusion Injury，IRI)相关炎症，恶化肝脏IRI，严重影响肝移植预后，但确切机制研究尚不清楚。内质网应激(Endoplasmic Reticulum Stress，ERS)是重要的代谢性应激，在肝脏IRI炎症反应中发挥关键性作用。预实验显示高血糖或DM可特异性激活肝组织及肝内Kupffer细胞(KCs)的ERS相关信号ATF6-CHOP通路，采用ERS抑制剂处理可缓解高血糖或DM相关肝脏IRI炎症反应。因此，该项目假设“高血糖特异性激活KCs的ATF6-CHOP通路，促进KCs活化，加重炎症反应，恶化肝脏IRI”，并分析其确切机制。本项目的实现将为临床高血糖或DM相关肝脏IRI的防治提供新思路和理论依据。

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是肝移植供体和受体术前常见的伴发疾病，前期已证实高血糖或DM可增加肝脏缺血再灌注损伤(Ischemia Reperfusion Injury，IRI)相关炎症，恶化肝脏IRI，严重影响肝移植预后，但确切机制研究尚不清楚。内质网应激(Endoplasmic Reticulum Stress，ERS)是重要的代谢性应激，在肝脏IRI炎症反应中发挥关键性作用。预实验显示高血糖或DM可特异性激活肝组织及肝内Kupffer细胞(KCs)的ERS相关信号ATF6-CHOP通路，采用ERS抑制剂处理可缓解高血糖或DM相关肝脏IRI炎症反应。该项目假设“高血糖特异性激活KCs的ATF6-CHOP通路，促进KCs活化，加重炎症反应，恶化肝脏IRI”，并分析其确切机制。项目主要研究内容及重要结果：(1) 分析了高血糖对肝组织及KCs的ERS信号通路的影响，明确高血糖特异性激活肝组织及KCs的ATF6-CHOP表达；（2）证实了高血糖激活ERS参与高血糖恶化肝脏IRI；（3）体外证实高血糖对特异性激活巨噬细胞ATF6-CHOP通路表达；（4）通过敲除小鼠及siRNA干扰技术体内外研究证实高血糖激活的ATF6-CHOP通路促进巨噬细胞炎症反应，加重糖尿病相关肝脏IRI损伤；（5）机制上明确高血糖激活的ATF6-CHOP通路可通过抑制β-catenin信号通路调控巨噬细胞活性参与肝脏IRI炎症及损伤。该项目的数据及结果可谓临床高血糖或DM相关肝脏IRI的防治提供新的干预靶点，具有重要的理论和实践指导意义。总体上讲，本项目成功的完成了课题目标，课题负责人以第一及通讯作者发表相关工作发表SCI论文11篇，包括Gut, Hepatology, Redox Biology, Liver Transpl等国际一流期刊；申请并授权国家专利3项；项目负责人也入选第十届江苏省青年科技奖暨“江苏省十大青年科技之星”，第六期江苏省“333高层次人才工程”中青年领军人才，等。