分消走泄法改善糖耐量低减胰岛素抵抗的胰岛素受体后信号通路机制研究

糖耐量低减（IGT）者是2型糖尿病（T2DM）及心血管疾病重要危险人群，几乎所有T2DM都要经过IGT阶段，发挥中医药"治未病"优势逆转IGT，对控制T2DM及并发症具重大现实意义。IGT、T2DM发病与高热量饮食密切相关，胰岛素抵抗（IR）是共同病理基础，目前研究IR产生与胰岛素受体后信号通路异常有关。我们认为IGT当属中医"脾瘅"范畴，高热量饮食可致"脾胃内伤，三焦失运，痰湿瘀热并存"，临床及实验研究表明叶天士所论"分消走泄"法可改善代谢综合征IR。因此本课题首先以高脂饲料长程喂养Wistar大鼠模拟人类IGT形成过程，从PI3K、MAPK通路探讨IGT大鼠肝脏、肌肉、脂肪组织IR产生机制。进一步研究"分消走泄"法改善IGT大鼠IR胰岛素受体后信号通路的分子机制，探讨"分消走泄"法可能作用靶点，为发挥分消走泄法对T2DM"未病先防"优势提供科学的实验室数据。

国际糖尿病联盟最新数据显示，2013年我国糖尿病病患数达98.4百万，居全球首位，预计2015年将达142.7百万，糖尿病防治已成为我国刻不容缓的重大公共卫生问题。糖耐量低减（IGT）作为2型糖尿病（T2DM）“后备军”而日益受到重视，且因其病理改变具可逆性，而成为预防T2DM的关键。高脂、高糖、高热量饮食是T2DM、IGT、肥胖症、血脂异常及高血压等病的重要危险因素。课题组提出“多食少动”不良生活方式而形成“脾胃内伤，痰湿瘀热互结”病理状态是产生上述疾病的病理基础，运用温病学家叶天士提出的“分消走泄”法纠正这种病理状态将是防治的根本。.本项目以45%脂肪热量比高脂饲料喂养20w复制大鼠IGT模型，该模型同时具有中心性肥胖的体表特征及胰岛素抵抗（IR）、高胰岛素血症。据中医证候特征，将中心性肥胖、大便溏臭、小便黄为痰湿有热的表观，而餐后血糖增高、血清胰岛素增高、血脂异常视为中医痰湿证的客观生化指标体现；血液黏稠、色暗的表观结合血液流变学指标作为血瘀证的表现，由此认为该模型具有中医痰湿瘀热证候特征。进一步，研究结果显示“分消走泄”法代表方剂--温胆汤及化瘀温胆汤均可改善模型大鼠高胰岛素血症、IR、血脂紊乱、血液流变学异常，降低模型大鼠肥胖相关指标；由OGTT结果可见，给药组糖耐量低减程度较IGT模型组有显著改善。应用免疫组化、RT-PCR及Weston Blot技术探讨“分消走泄”法改善IGT大鼠肌肉、骨骼肌、肝脏IR胰岛素受体后信号通路的分子机制的结果表明，分消走泄法两首代表方剂对IGT大鼠肝脏、骨骼肌、脂肪组织IR的胰岛素受体后信号通路具有一定调节作用，尤以对肝脏、骨骼肌中PI3-K通信号通路调节最为显著。ERK1/2 、p38蛋白表达在IGT大鼠骨骼肌组织中显著降低，而肝脏组织中却显著升高；同样，ERK1/2 、p38 mRNA基因表达在IGT大鼠骨骼肌组织中显著升高，肝脏组织却显著降低，而分消走泄法两个代表方均能不同程度调节。.目前实验结果表明分消走泄法可通过调节大鼠肝脏、骨骼肌、脂肪胰岛素受体后信号转导障碍改善IR，从而预防IGT向T2DM发展该课题的实施与完成也对课题组所提出的应用“分消走泄法”改善因多食少动引起的“脾胃内伤，痰湿瘀热互结”病理状态的论点进行了诠释，为该观点的进一步临床应用提供了客观的科学依据，也为目前糖尿病的中医药防治提供了新的思路。