DHEA对间充质干细胞分化为成骨细胞及其成骨作用的调节机制

Postmenopausal osteoporosis (PMO) is a metabolic bone disease always happened in postmenopausal women，which mechanism is the imbalance of bone reboding induced by osteoblast and osteoclast,and that osteoblast formation and function is the most important. The most comman theraputic method of PMO is estrogen replacement therapy(ERT),which is acting on the bone absorption by osteoclast ,but there is little methods acting on bone formation.DHEA can regulate osteoblast proliferation,but study on regulating osteoblast formation is few.In our study,mesenchymal stem cells (MSCs)can differentiate into osteobalsts and adipocytes,and the decreased numbers of osteoblasts maybe an important reason of osteoporosis.In this study,we use the co-culture system of MSCs and BMMs to investigate the regulating mechanisms of DHEA on MSCs differentiation into osteoblast and osteoblast function ,which will promote the theraputic methods of PMO,and the development of menopausal period secretion metabolic network theory.

绝经后骨质疏松症（PMO）是绝经后女性常见的骨代谢疾病，其发生机制是成骨细胞和破骨细胞引起的机体骨重建失衡，其中，成骨细胞的生成及功能起关键作用。绝经后骨质疏松症最普遍的治疗方法是雌激素替代治疗（ERT），其原理主要是作用于破骨细胞引起的骨吸收，而作用于骨形成方面的研究甚少。DHEA对成骨细胞的调节作用已有相关研究，但对于成骨细胞形成方面的研究甚少。课题组前期研究发现，间充质干细胞(MSCs)可以分化为成骨细胞，亦可以分化为脂肪细胞，MSCs不能优势分化为成骨细胞可能引起骨质疏松症。本课题以间充质干细胞为研究对象，通过与骨髓单核细胞共培养，研究DHEA对成骨细胞形成及其成骨作用的调节，并分析DHEA发挥调节作用的机制。本课题从成骨细胞形成方面研究PMO防治，将推进PMO防治新策略的产生，同时也将促进围绝经期内分泌代谢网络理论向纵深发展。

项目背景：绝经后骨质疏松症（PMO）是绝经后女性常见的骨代谢疾病，严重影响绝经后女性的生活质量和生命健康。其治疗方法是雌激素替代治疗（ERT），但这种治疗方法增加乳腺癌和子宫内膜癌的发生风险。因此，在保证疗效的基础上探索降低癌症发生风险的药物势在必行。DHEA对骨骼有保护作用，然而DHEA影响骨代谢的机制及效果仍不明确。以往的研究中更多关注于破骨细胞的骨吸收作用，对成骨细胞的生成及功能研究甚少。.主要研究内容：本课题以雌激素及中药复方补肾宁心方为对照组，从间充质干细胞向成骨细胞分化即从成骨细胞形成角度，探索DHEA对绝经后骨质疏松症的治疗作用及机制，及其与雌激素和中药复方的差异。.重要结果：1. DHEA与雌激素作用相似，促进间充质干细胞向成骨细胞分化，促进成骨细胞生成相关基因表达，2.DHEA防治绝经后骨质疏松症研究的过程中，对脾脏及骨髓免疫细胞有明显的改变，揭示免疫细胞在DHEA 防治绝经后骨质疏松症的过程中发挥着重要作用。3. DHEA与雌激素、中药补肾宁心方复方的功效比较，在促进成骨细胞分化防治绝经后骨质疏松症方面均具有相似的作用，但补肾宁心方可以通过抑制脂肪转录因子P PAR-gamma mRNA表达，抑制间充质干细胞向脂肪细胞分化，DHEA 和雌激素对脂肪细胞分化没有直接的影响。.关键数据：1.DHEA增加骨量、骨密度、骨小梁数目，降低骨小梁间隙。2.DHEA增加成骨细胞数目、碱性磷酸酶ALP活性，促进成骨细胞矿化；增加成骨细胞形成相关基因Runx2,osterix, Collagen1, osteocalcin表达。3. DHEA增加Foxp3+调节性T细胞的比例;体外培养间充质干细胞，在调节性T 细胞存在的条件下，DHEA增加成骨细胞的生成。.科学意义：与以往研究不同，本课题从成骨细胞形成方面探索绝经后骨质疏松症的防治，同时揭示免疫细胞在骨代谢中的调节作用，从骨免疫角度推进PMO防治新策略。同时，发现中药复方在防治绝经后骨质疏松症上具有明显差异，表现为抑制间充质干细胞向脂肪细胞分化。