DMT1在2型糖尿病骨微结构改变中的调控作用及其机制的研究

Along with the aging problem of society, the incidence of chronic diseases such as diabetes is rising year by year, diabetes related diseases have got the attention of the medical professionals. Due to significantly increased risk of fracture in patients with type 2 diabetes, the main reason is composed of bone microstructure change, instead of bone mass, however, the specific mechanism is unclear. Our previous research revealed that the iron overload phenomenon occurred in osteoblast of type 2 diabetic rat, therefore we enlightened from the perspective of the iron overload, to explore mechanism of bone microstructure changing in type 2 diabetes rats. Our research will detect divalent metal ions transporter (DMT1) expression and endocytosis corpuscle intracellular release of iron ions in osteoblast to reveal DMT1 regulatory mechanism of iron overload in type 2 diabetic rats bone tissue. In addition, through the study of the relationship between osteoblast oxidative stress and autophagy, reveal the leading role of osteoblast autophagy in type 2 diabetic rats bone tissue microstructure changing. This research proposes a new theory in bone microstructure change caused by type 2 diabetes and provides a new therapeutic target to reduce the risk of bone fractures. So as to, it has excellent application prospect and social values.

随着社会进入老龄化，糖尿病等慢性疾病的发病率也逐年上升，糖尿病相关疾病越来越引起医学界的广泛关注。2型糖尿病患者骨折风险明显增高，其发病原因主要以骨微结构的改变为主，骨量并无明显变化，但具体机制尚不清楚。我们研究发现，2型糖尿病大鼠成骨细胞内出现铁离子超载现象。因此本课题从铁离子超载入手，探讨2型糖尿病大鼠的骨微结构改变的机制。该课题拟通过检测成骨细胞二价金属离子转运体（DMT1）的表达和内吞小体内铁离子的胞内释放，揭示DMT1在2型糖尿病大鼠骨组织铁超载中的调控机制。同时通过对成骨细胞氧化应激与自噬相互关系的研究，阐明成骨细胞自噬变化在2型糖尿病大鼠骨组织骨微结构改变中的主导作用。为预防2型糖尿病所致骨微结构改变及降低骨折发生风险提供新的思路和治疗靶点，具有良好的应用前景和社会价值。

随着人口平均寿命的延长，糖尿病的发病率也逐年上升，研究发现糖尿病患者并发骨折的风险远远高于非糖尿病患者，课题组前期实验发现2型糖尿病大鼠成骨细胞内出现铁离子超载现象，但是其具体机制仍不清晰。因此，本项目从二价金属离子转运体DMT1着手，体内体外两部分实验深入探讨DMT1在2型糖尿病骨微结构改变过程中的调控作用和作用机制。研究内容有以下几点：（1）探索 DMT1 引起 2 型糖尿病大鼠成骨细胞铁离子超载的具体机制（2）研究 DMT1 调控 2 型糖尿病大鼠成骨细胞自噬的具体机制（3）观察成骨细胞自噬在 2 型糖尿病大鼠骨微结构改变中的作用（4）证实抗氧化剂褪黑素可以改善2型糖尿病骨质疏松的骨微结构并且探究其具体机制（5）建立成骨细胞和破骨细胞共培养体系，观察线粒体自噬的变化在该体系中的作用（6）阐明破骨细胞自噬在2型糖尿病骨质疏松发病过程中的作用和机制。在该课题的资助下，我们的研究首次发现在2型糖尿病大鼠骨微结构改变的过程中，骨组织中DMT1表达升高，促进成骨细胞中内吞小体的铁离子胞内释放，造成细胞内铁超载，从而加剧成骨细胞氧化应激，进而诱发细胞自噬，研究进一步证实发现成骨细胞自噬的变化在骨微结构改变中起到主导作用，补充了糖尿病骨质疏松的发病机制。进一步探索研究，发现抗氧化剂褪黑素可以通过抑制成骨细胞自噬水平改善2型糖尿病骨微结构，为临床治疗该疾病提供理论依据。通过建立成骨细胞--破骨细胞共培养体系，发现成骨细胞可以通过调控线粒体自噬影响破骨细胞功能，为骨质疏松发病过程中骨代谢理论提供新的研究方向，同时该课题研究期间阐明了AMPK通路介导的自噬可以调控破骨细胞形成，进一步说明破骨细胞在2型糖尿病骨质疏松发病过程中的重要作用，为今后预防和治疗该疾病提供新的途径，具有重要的科学意义。