瘦素在脑动静脉畸形出血中的作用和机制研究

脑动静脉畸形(BAVM)是导致青少年自发性脑出血(ICH)的主要原因之一，现代治疗最主要目的是降低BAVM出血的发生，但是其出血的机制尚未阐明。本课题组的前期研究发现瘦素在已出血BAVM畸形血管中特异性高表达和在大鼠ICH后表达升高，故推测瘦素介导的细胞反应可能是BAVM出血的重要机制。并拟：①利用大鼠ICH模型，不同干预下观察瘦素对动物脑内瘦素受体(OBR)、VEGF、endoglin、MMPs、HSPs、STAT3等的影响，以及脑水肿、脑形态学和行为学等的改变；②过表达和抑制OBR基因后，在原代培养的BAVM畸形血管平滑肌细胞上观察瘦素对上述因子的影响。因此，我们将以瘦素为研究重点，在整体和细胞水平上，应用基因转染、RNA干扰、Northern和Western blot等技术，深入探讨瘦素在BAVM出血中的作用，这将有助于开拓新的治疗思路，以预测和减少BAVM出血发生。

临床研究的结果显示，血浆中瘦素水平在自发性脑出血后升高，具有特征性的时间变化曲线，即出血后6小时即升高，持续7天，逐步下降。这与我们在大鼠上的结果一致，瘦素和其受体的基因转录、蛋白表达水平在大鼠脑出血后明显升高，也呈现特征性的时间变化曲线，并且是通过JAK-STAT通路的激活而实现的。然而高瘦素血症下，并未增加自发性脑出血的发生。脑内局部高瘦素，有加重局部脑水肿的趋势，但未达到统计学意义。高瘦素血症和脑内局部高瘦素条件下脑水肿加重，达到统计学意义。在加用抑制剂后，则能够干扰高瘦素的作用。这说明改善局部高瘦素环境，能减轻脑水肿，改善脑萎缩和神经功能障碍。高场强小动物MRI（7.0T）扫描有助于观察脑出血后的影像学转归，特别是脑水肿和脑萎缩改变。.人脑动静脉畸形的血管平滑肌细胞在Leptin刺激后的凋亡改变。人脑动静脉畸形的血管平滑肌细胞经leptin刺激后，在6小时出现凋亡细胞明显增多，并在24小时达到高峰，在48小时又回落。这表明leptin对于人脑动静脉畸形的血管平滑肌细胞有损伤作用。而在加用了leptin的抑制剂（Li）后，凋亡细胞明显减少，进一步说明leptin可能在人脑动静脉畸形的血管平滑肌细胞参与脑动静脉畸形的发生和发展中具有一定的作用，可能可以作为一个新的治疗的靶点，有助于开发新的药物。.上述结果说明，瘦素与脑出血后本身具有重要的关联，而瘦素对脑动静脉畸形的作用可能是通过出血后的改变实现的，参与出血后的损伤和修复过程，从而对脑动静脉畸形的进展有重要作用。