心肾综合征中p38MAPK通路相关机制和干预治疗的多模态MR研究

Cardio-renal syndromes (CRS) is a condition characterized by kidney failure and heart failure whereby failure of one organ can worsen the function of the other, which in turn further accelerates the progression of failure of both. Activation of the p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway may play an important role in the progression of CRS. However, it is still unclear about exact mechanisms of p38 MAPK and its inhibitor, RWJ 67657 in CRS. Biomarker imaging to accurate detect the progression of CRS and monitoring the therapeutic responses is crucial to enable early diagnosis, personalized treatment and then improve patient outcome. However, such imaging technique is currently not available. Thus, we plan to develop one-stop MR evaluation methods to noninvasively monitor the cardiac and renal pathological changes (structural, functional and molecular) and the progression of CRS using a mouse CRS model by 7.0T micro-MR imaging. The therapeutic potential of p38MAPK inhibition with its inhibitor RWJ-67657 will also be evaluated using novel molecular imaging probes targeting at angiogenesis, inflammation, and collagen synthesis processes as well. By using multi-modality MR imaging, all these pathological changes, therapeutic effect and mutual relations will be evaluated in vivo, which will provide evidences for future clinical studies.

心脏或肾脏中一个脏器的急慢性功能损伤会导致另一个脏器急慢性功能损伤，即心肾综合征。细胞信号通路p38MAPK活化在心肾综合征中起重要作用，但其作用机制和抑制剂(RWJ67657)的干预机制还未完全阐明，并且心肾综合征的早期诊断及干预监测手段未全面建立，迫切需要新颖的分子影像和结构功能影像对其准确诊断和指导个体化治疗。本项目拟采用7.0T磁共振仪，建立心肾综合征小鼠模型，从心肾结构功能和分子水平建立一站式磁共振评价体系，提供活体无创影像监测方法，全面评价不同阶段的心肾变化。为在分子水平显示与通路相关的血管新生、炎症反应、胶原形成纤维化等关键病理改变及相互关系，拟构建针对血管新生、炎症因子和胶原靶点的双功能分子影像探针，运用磁共振和光学多模分子成像技术，探讨心肾综合征上述病理过程的在体变化、RWJ67657疗效评估、作用机制及转归，为阐明心肾综合征中心肾相互作用机制和进一步临床试验提供理论依据

心肾综合征是指心脏或肾脏其中一个脏器的急慢性功能损伤导致另一个脏器急慢性功能损伤的综合征。目前，心肾综合征的早期诊断及干预监测手段未全面建立，需要新颖的分子影像和结构功能影像对其准确诊断和指导个体化治疗。本项目首先建立大鼠IV型心肾综合征模型，探索慢性肾衰后心脏的炎症机制，实验结果表明IV型心肾综合征后期心脏存在显著的巨噬细胞浸润性炎症反应。构建靶向至炎症巨噬细胞的多模态分子探针，探针的表征证实探针具备高磁化率及足够长的血浆半衰期用于炎症性巨噬细胞的活体靶向标记。采用7.0T Micro-MR和近红外成像仪对注射的分子探针进行成像，探针可有效活体评估心肌组织内巨噬细胞沉积，并可检测到雷米普利的药物治疗效果，实现对心肌炎症的活体MR和光学多模态成像。进一步建立小鼠I/II型心肾综合征模型，探索急慢性心肌梗死后肾脏的缺氧机制。根据梗死面积的不同分为两种不同心衰程度的心肌梗死，通过肾脏功能磁共振BOLD成像活体监测心梗后各时间点肾组织缺氧改变，研究结果表明肾脏BOLD R2*值与肾组织缺氧HIF-1α之间具有显著的相关性，表明功能磁共振BOLD成像方式在心肾综合征领域也具有重要的研究价值。细胞信号通路p38MAPK活化在心肾综合征中起重要作用，但其作用机制和抑制剂的干预机制还未完全阐明。本项目引入两种新型p38MAPK抑制剂（RWJ67657和VCP）对于心梗疗效进行研究，p38MAPK抑制剂VCP口服和皮下注射显著降低了心肌梗死以后LVEDD、LVSD、LVEDV、和LVSV的改变，改善心功能。VCP抑制了p38MAPK下游重要转录因子p-NF-κB表达，下调了TGF-β及其下游p-smad2/3的表达，并下调了p-NF-κB和p-smad2/3下游的炎症因子TNF-α和心肌肥大因子ANP、BNP的表达。此外，p38MAPK抑制剂VCP的使用显著降低TIMP2的表达，MMP-9/TIMP-1 ratio比值显著增高，提示VCP可以改善心肌梗死后纤维化和抗纤维化的失衡。RWJ和VCP的治疗还显著降低了肾脏组织内IV型胶原蛋白的含量，表明新型p38MAPK抑制剂还可降低心梗后肾脏IV型胶原蛋白沉积。