shp-1的降解调控创伤后继发型MODS的机制

创伤后继发型MODS的死亡率高达30-50%.其初略机制为：经过"第一次打击"（创伤）的病人在复苏后遭受"第二次打击"（微弱的细菌感染），爆发全身性的炎症反应失控。研究表明，缺血－再灌注产生的大量氧自由基和H2O2与此密切相关。本研究以Thp-1巨噬细胞系为研究模型，比较了H2O2+LPS组（H2O2刺激后继以微量LPS刺激的细胞）与LPS组(仅用微量LPS刺激的细胞)间的磷酸化蛋白差异，发现H2O2+LPS组中磷酸酶shp-1(约68kd)被降解成约46kd的大片段。鉴于shp-1在生理状态下对关键激酶如PI-3K和Src等行使重要的负调控作用，本研究旨在分析：1，氧化应激是否通过降解shp-1以消除其对关键致炎信号通路的负调控,从而预激活巨噬细胞等炎症细胞，使之对微量LPS产生过度的炎症反应；2，氧化应激降解shp-1并致过度炎症反应的机制，为临床上应用shp-1保护剂治疗奠定基础。

创伤后继发型MODS的死亡率高达30-50%.其初略机制为：经过“第一次打击”（创伤）的病人在复苏后遭受“第二次打击”（微弱的细菌感染），爆发全身性的炎症反应失控。国内外研究表明，这种炎症反应失控主要由氧化应激重塑型LPS通路即LPS-src-PI3K-NF-kappaB－炎性介质上调所导致，标志是大量中性粒细胞的浸润。本研究进一步证实，在巨噬、肥大和中性粒细胞中，H2O2+LPS相继处理诱导shp-1的降解及其磷酸酶活性的降低。此外，低浓度H2O2预先处理可通过降解shp-1预激活这些细胞，使之对低浓度LPS产生强烈反应并显著增强胞内NF-kappaB转录活性及TNF-alpha和CINC的分泌。H2O2+LPS相继处理通过增加胞内Ca2+浓度和calpain活性切割并降解shp-1。而shp-1的降解通过减少对PI-3K Y688的磷酸化的负调控从而增强PI-3K的激酶活性，继而增强NF-kappaB S276的磷酸化和转录活性，最终上调趋化因子CINC的分泌，导致中性粒细胞聚集。本研究进一步完善了氧化应激型LPS通路的机制，为临床治疗创伤后继发型MODS提供了理论基础。