蛋白酶激活受体-1在凝血酶引起出血性转化中作用的研究

Disability or death occurs more frequently in patients with hemorrhagic transformation (HT) after ischemic stroke. HT is also the major limitation to use thrombolysis in stroke. At present，there is so little know about the mechanism of HT, and no specific treatment is available. To investigate the mechanism of HT and prevent it happen after thrombolysis has become an important goal in the treatment of ischemic stroke. Therefore, a better understanding of hemorrhagic transformation is necessary for searching useful treatment. Our early work indicated that thrombin can induce hemorrhagic transformation. We choice protease-activated receptor-1(PAR-1), the most important receptor of thrombin, as a key point to explore the mechanism of HT induced by thrombin. The PAR-1 knockout mice were used, and we found thrombin-induced cerebral hemorrhage may be mediated by PAR-1 pathway. To confirm this finding, we take thrombin inhibitor (SCH-530348) as treatment of HT after thrombin injection. We also take deferoxamine (DFX), an iron chelator, as one of treatment of HT after thrombin injection. We expect a more detailed understanding of mechanisms in HT will lead to new targets of therapy.

脑梗死患者有一部分会出现出血性转化，严重的可导致病情急剧恶化甚至死亡。而治疗脑梗死目前唯一被公认有效的溶栓治疗也因为出血风险大大限制了应用。目前为止，出血性转化机制尚不明确，更没有药物对其进行能预防或控制。所以，揭示卒中后出血性转化的发病机制对治疗、改善患者预后意义重大。本项目的前期工作通过基因敲除技术发现凝血酶可以引起出血性转化，而这一改变可能是由其受体蛋白酶激活受体-1（ protease-activated receptor-1，PAR-1）介导的。为了能进一步证实这一观点，此次研究我们选用凝血酶受体拮抗剂（SCH-530348）对凝血酶引起的脑出血进行干预，并选用去铁敏对其进行治疗，通过头部核磁共振T2、T2*成像、血红蛋白检测、Perls'染色等的检测以期发现出血性转化新的治疗靶点及药物。通过以上研究有望阐明出血性转化机制并为预防和治疗出血性转化提供新的思路。

出血性脑梗死是脑梗死转归中预后极差的一种，严重者可导致死亡。而治疗脑梗死目前唯一被公认有效的溶栓治疗也因为出血风险大大限制了应用。目前为止，出血性转化机制尚不明确，更没有药物对其进行能预防或控制。为揭示卒中后出血性转化的发病机制，寻找治疗的新途径，本研究通过小鼠脑内注射凝血酶制备了出血性转化的动物模型，并给予凝血酶受体拮抗剂SCH-530348对出血性转化进行干预，通过检测脑内的水含量、白蛋白及血红蛋白的含量等检测手段，试图揭示出血性转化的发病机制及新的治疗途径。结果发现大剂量的SCH-530348可明显改善凝血酶引起的脑水肿、血脑屏障破坏及出血性损伤，而小剂量效果不明显。这提示凝血酶受体拮抗剂在应用时具有剂量依赖性。同时我们还选用了去铁敏对出血性转化进行了干预。去铁敏是一种铁的鳌合剂，它对三价游离铁具有很强的络合作用，通过去铁敏对出血性转化模型进行干预，结果发现去铁敏可明显改善凝血酶引起的脑水肿、血脑屏障破坏及出血性转化引起的神经损伤，与其同时，去铁敏还可减少凝血酶引起的铁的沉积。两种药物的应用不仅对阐明出血性转化机制提供良好的研究基础，而且为预防和治疗出血性转化提供新的治疗靶点和思路。鉴于这两种药物在治疗其他疾病方面已经进入临床试验阶段，有望在出血性脑梗死的治疗上实现快速转化为临床应用。