新型手性前过渡金属配合物催化合成生物活性含氮分子的研究

The development of general catalytic methods for the regio- and stereoselective construction of chiral nitrogen-containing skeletons remains a formidable challenge in organic synthesis. Here we investigate new chiral catalyst systems and asymmetric transformations as a broadly applicable strategy to prepare key chiral building blocks. Novel chiral early transition metal complexes bearing different types of early transition metals and ligands will be designed and prepared. Our new catalytic systems will be modulated via discrete asymmetric transformations, including hydroaminoalkylation, vinylogous hydraminalkylation-type reaction and hydromainoarylation. Employment of different structure of complexes under different optimized reaction conditions allows the formation of useful heterocyclic frameworks. Moreover, this method holds great potential in asymmetric total syntheses of various important alkaloids, such as (-)-Indolizidine 209B and (-)-Mersicarpine.

本课题着眼于发展新型手性配合物催化剂，应用于高效构建具有生物活性含氮杂环化合物的立体选择性合成中。将详细研究新型手性催化剂体系催化的不对称反应，主要包括设计和合成一类手性前过渡金属磷酰胺配合物催化剂，通过调节配体结构及改变金属类型，实现对催化活性的调节，研究其催化的氢胺烷基化反应、烯丙胺远程氢胺烷基化反应和氢胺芳基化反应；设计前过渡金属/后过渡金属联合催化剂体系，研究他们协同催化的不对称反应，用于高效构建手性含氮分子。利用发展的高效构建含氮骨架的新方法，研究直接高效合成生物碱如(-)-Indolizidine 209B和(-)-Mersicarpine等的不对称合成新路线。

手性化合物广泛存在于天然产物以及药物分子中，发展高效的不对称催化合成方法一直是有机合成化学的挑战。电化学作为发展新型高效环保的绿色合成转化平台得到了显著发展，避免了当量的化学氧化剂或还原剂的使用，但是对于具有高对映选择性的直接电化学反应的不对称催化很少被报道。围绕不对称催化电化学合成及双金属催化合成反应，我们进行了深入研究，发展了一系列高效、高选择性且具有普适性的新型合成方法学，符合绿色化学和可持续发展的要求。同时，我们将发展的新型不对称催化反应应用于合成多类手性活性药物中间体，用于合成多种天然产物和生物活性分子。此外，我们还对本项目中涉及的反应机理进行了深入的探索和研究，为未来的研究工作打下了坚实的基础。. 在基金资助期间，我们主要完成了三部分内容工作，包括电化学不对称烷基化反应、双金属催化不对称反应以及手性膦催化的不对称加成反应。通过电化学与手性催化剂结合，成功实现了不对称电化学烷基化反应。通过双金属活化策略，进一步拓展了手性炔丙基化反应的适用范围，以良好的产物、优异的对映选择性合成了多类手性炔丙基类化合物，并成功应用于生物活性分子(-)-Thiohexital、(+)-Thiopental、(+)-Pentobarbital、(+)-Phenoxanol、(+)-Citralis和 (-)-Citralis Nitrile的对映选择性全合成。目前以通讯作者身份发表学术论文9篇，包括1篇《Nat. Comm.》、5篇《Angew. Chem. Int. Ed.》、2篇《Org. Lett.》和1篇《iScience》。