帕金森病中时间工作记忆损伤的多巴胺能机制研究

Parkinson’s disease (PD) is a multisystem disorder with mixed motor and nonmotor symptoms. Cognitive impairment exists in 40% de novo PD patients. Different from amnestic cognitive impairment in Alzheimer’s disease, PD cognitive impairment is characterized by working memory deficits. This project is to study the dopaminergic mechanisms of temporal working memory deficits in PD. We will combine pharmacological intervention, neuroimaging and cognitive tasks to understand how brain dopamine modulates temporal working memory via frontostriatal circuits. We will use prospective single-blind randomized controlled design with 150 de novo PD patients (dopamine depletion) and 50 age-matched healthy control subjects. Patients will be randomly distributed into three groups for different treatments: levodopa (increasing dopamine), D2/D3 receptor agonist (stimulation of D2/D3 receptors) or placebo. Healthy controls will provide normative data. We will investigate the dopaminergic mechanisms of working memory by comparing task-fMRI between patients and healthy controls, and between patients post- and pre-treatments. This project will not only provide human evidence on the biology of working memory, but will also contribute to the development of potential therapies for treating cognitive impairment, which is eventually beneficial for PD patients.

帕金森病（PD）是既有运动症状又有非运动症状的多器官功能障碍病。40%的PD新发患者存在非运动性认知障碍。与阿尔兹海默病的遗忘型认知障碍不同，PD认知障碍以工作记忆损伤等为显著特征。本项目旨在研究PD时间工作记忆损伤的多巴胺能机制。我们将结合药物干预、磁共振成像和认知任务等手段，探讨大脑多巴胺如何通过背外侧前额叶-纹状体环路调控时间工作记忆。将采用前瞻性单盲随机对照设计，入组150名原发性PD新发患者（损耗大脑多巴胺）和50名健康老年对照。PD新发患者通过随机分组、接受3种不同的药物治疗：左旋多巴（增加大脑多巴胺）、D2/D3受体激动剂（刺激D2/D3受体）或安慰剂。健康对照提供常模数据。通过比较PD患者与健康对照、PD患者治疗前后的任务态fMRI，我们将揭示工作记忆的多巴胺能机制。本项目不仅能为工作记忆的生理基础提供人体研究证据，而且有助于发现针对认知障碍的潜在治疗靶点，使PD患者获益。

在工作记忆中存储和加工序列信息是人脑的核心认知功能之一，也是语言、计划、逻辑思维等高级认知功能的基础。序列工作记忆损伤是帕金森病（PD）认知障碍最早期的表现之一。40%的PD新发患者存在非运动性认知障碍。与阿尔兹海默病的遗忘型认知障碍不同，PD认知障碍以工作记忆损伤为主要特征。.本项目以PD患者和健康成人为研究对象，结合认知任务、功能磁共振（fMRI）和药物干预等手段，研究PD序列工作记忆的前额叶-基底节环路基础和多巴胺能机制。原创性成果主要包括：一、在健康成人中，揭示了前额叶-基底节环路支持序列工作记忆，前额叶-丘脑底核超直接通路和前额叶-纹状体直接通路参与序列更新。二、在PD患者中，揭示了大脑多巴胺缺损通过影响前额叶-丘脑底核超直接通路的功能，损害序列更新。三、在PD患者和健康成人中，揭示刺激D2家族受体通过影响前额叶-基底节环路的功能，改善序列更新。这些成果可能有助于未来研发针对PD认知障碍的早期诊断工具（如针对序列工作记忆的功能检测工具）或治疗策略（如针对序列工作记忆损伤的药物治疗方案）。.本项目的产出主要包括：一、在国际主流学术期刊上发表高水平学术论文8篇，包括影响影子>10且JCR分区Q1的论文1篇，影响影子>6且JCR分区Q1的论文1篇。二、共享4套关键实验数据。三、培养博士研究生5人，硕士研究生2人；其中2名博士毕业生进入高校或研究机构任职。