新型MRI示踪靶向控释紫杉醇USPIO的构建及其在EGFR/HER2阳性胃癌治疗研究中的价值

胃癌是严重危害国人生命健康的常见恶性肿瘤。外科手术虽是唯一可根治的方法，但仍无法解决肿瘤扩散和转移的问题。辅助化疗是晚期胃癌更为主要的治疗手段，但其特异性低，全身毒副作用大；新兴分子靶向药物虽可特异性识别肿瘤细胞，但耐药率较高。特异性载药靶向载体及示踪技术的缺乏是胃癌治疗的主要障碍。本课题首次设想：在胃癌组织阳性表达EGFR/HER2表面受体的基础上，利用最新纳米技术，以整合贵金属Au经表面修饰可结合化疗药物的特性、USPIO的磁性特征以及单克隆抗体的靶向功能为核心，以MRI探测示踪技术为支撑，构建以EGFR/HER2为靶向的MRI示踪双功能控释紫杉醇新型纳米复合物Paclitaxel-Au-USPIO-Cetuximab/Herceptin；并在此基础上评价其在EGFR或HER2阳性胃癌治疗中的价值。为进一步临床应用奠定理论基础，进而推动我国胃癌，特别是晚期胃癌患者的个体化治疗。

我国虽是胃癌大国，但是胃癌的早期检出率低，化学治疗是当前胃癌患者的主要治疗方法之一。但是，目前临床应用的化疗药物全身毒副作用较大，患者耐受性差，新兴的分子靶向药物如Herceptin（赫赛汀）等，虽然具有良好的靶向结合作用，但是由于长期用药导致的耐药机制，仍然限制了它的应用。因此，如果能在克服全身化疗药物大剂量应用的同时，融合分子靶向药物的特性，将对胃癌的个性化产生巨大的推动作用。.本项目旨在构建一种以8-25nm Fe3O4-Au哑铃型复合纳米粒子为载体的新型靶向缓释载药系统，同时评价其在胃癌中的应用。Fe3O4-Au复合纳米载药系统是一种新型的以金属纳米微粒为载体的纳米药物制剂，它不仅具有一般纳米载体的功能，还具有金属的特性。一般来说，粒径大于100 nm的纳米粒子在体内循环较慢，而常用的50nm以上的纳米粒子容易被肝、脾的网状内皮系统所摄取，因而仅限于探测肝、脾系统内的疾病；粒径小于10nm的纳米粒子容易透过正常毛细血管壁。只有10-50nm的金属纳米颗粒才能在血管中作较长时间的停留，且能轻易透过肿瘤毛细血管壁。.Fe3O4粒子端可以通过PEG3000-CONH-键与特异性单克隆抗体进行化学结合，而金粒子端可以通过-SCH2CH2N(CH2COOH)2-键的修饰与顺铂、奥沙利铂等化疗药物直接结合。这种化学结合法除较通常采用的单纯吸附作用的更为牢固外，在体内还能起到药物缓释的作用：它正常血液pH值中保持更加稳定的状态，仅有极少量的释放，因而能在转运过程中起到保护结合的化疗药物、避免失活的作用；一旦通过内吞作用进入肿瘤细胞体内，在低pH值的细胞内涵体或溶酶体中，连接键将加速水解，真正起到了化疗药物的缓慢定向释放。此外，Fe3O4依然保留了它的磁性金属示踪的特性：在MRI T2相中，纳米颗粒浓聚区表现为暗影，因此能被MRI在体内精确追踪定位，以精确评价其疗效。目前，国内尚无同类技术的报道。.课题组成员经过3年的研究与实施，按照预先制定的项目计划，成功完成了：1.首次成功完成了HER2靶向控释化疗药物纳米复合物：化疗药物-Au-Fe3O4-Herceptin的自主构建；2.化疗药物-Au-Fe3O4-Herceptin复合物的体外毒性分析、胞吞内化能力的电镜评价；3.构建化疗药物-Au-Fe3O4-Herceptin复合物的体外缓释曲线模型；4.首次成功构建化疗