IRSP53/PI3K/APP信号通路介导糖尿病神经退行性病变的机制研究

Neural degenerative diseases are common complications of diabetes. IRSp53, a substrate of insulin receptor tyrosine kinase, mainly localizes in intracranial where ISRp53 plays an important role in promoting the formation of synapses and maintaining the structure of nerve cells. Oligopeptide Abeta is a toxic metabolism production of beta amyloid precursor protein that is a major cause of negatively affective cognitive function. The regulation of IRSp53 in APP remains unknown. We previously found that the expression of IRSp53 was negatively correlated with APP expression, strongly indicating that both IRSp53 and APP may participate in the neural degenerative diseases of diabetes complications. This project will explore the positive and negative regulator of the signaling pathway of IRSp53/PI3K/ APP using gestational diabetes rats and the IRSp53 knockout rats to clarify that the PI3K/APP pathways mediated by IRSp53 might involve in neural degenerative diseases. The proposal will provide new targets and basis for diabetes with neurodegeneration.

神经退行性病变是糖尿病常见并发症之一。胰岛素受体酪氨酸激酶底物IRSp53主要分布在颅内，在促进神经突触的形成和维持神经细胞结构上发挥重要作用。β淀粉样蛋白前体(APP)代谢障碍产生的有毒寡肽Abeta在细胞内的聚集是负向影响认知功能的主要原因。目前IRSp53调控APP作用机制尚不清楚。申请人前期发现在神经元细胞中IRSp53与APP表达呈负相关，提示IRSp53及APP可能共同参与了糖尿病神经退行性病变并发症的发生。项目拟利用妊娠糖尿病大鼠及IRSp53敲除大鼠，探讨IRSp53/PI3K/APP信号通路正负反馈调节规律，阐明IRSP53介导PI3K/APP通路参与神经退行性病变作用的新机制，为糖尿病神经退行性病变治疗提供新靶点和新依据。

神经退行性病变是糖尿病常见并发症之一。胰岛素受体酪氨酸激酶底物IRSp53主要分布在颅内，在促进神经突触的形成和维持神经细胞结构上发挥重要作用。目前IRSp53调控APP作用机制尚不清楚。申请人分别在细胞和动物水平发现神经元细胞中IRSp53与APP表达呈负相关，干扰IRSP53的表达影响细胞形态和增值，提示IRSp53及APP可能共同参与了调控神经细胞的分化和增值。为阐明糖尿病神经退行性病变提供新依据。下面是本项目取得的一些主要结果：.1）利用不同浓度的葡萄糖不同时间干预SH-SY5Y细胞（RA-分化）和胎鼠原代海马神经元，发现神经细胞分化成熟过程中高糖影响细胞形态及降低IRSp53的水平、提高APP的水平。.2）构建2型糖尿病SD大鼠模型，取大脑海马组织提取蛋白，发现糖尿病大鼠海马神经元IRSp53表达降低、APP表达升高。.3）建立稳定过表达IRSp53的细胞系或者细胞瞬时转染IRSp53 siRNA，发现在干扰IRSp53表达后对APP表达增加。