Periostin蛋白在脂肪组织纤维化中的功能与机理研究

Type II diabetes is closely associated with adipose tissue dysfunction resulting from adipose tissue fibrosis during the process of obesity. Periostin （POSTN）is one type of the matricellular proteins and it plays a pivotal role in tissue fibrosis, tumorigenesis and metastasis. However, whether and how POSTN function in the process of adipose fibrosis remains to be elucidated. Recently, we found that POSTN is significantly higher in mice adipose tissue when fed with HFD (high fat diet) or treated with LPS compared with their controls. And POSTN deletion protects mice from adipose fibrosis induced by LPS treatment. Based on this, we will further investigate the function of POSTN contributes to the adipose fibrosis using POSTN knockout and adipose overexpression mouse model. We will also elucidate the cellular origin of POSTN and regulation mechanism under the condition of adipose tissue fibrosis. Detailed mechanism of POSTN in adipose tissue fibrosis will be characterized through the investigation of macrophage related inflammation and the commitment of progenitor cell differentiation affected by POSTN. Moreover, with examination of POSTN in clinical samples, which may provide us new insights for diagnosis and therapy of type II diabetes.

肥胖相关II型糖尿病与脂肪组织纤维化引起的脂肪组织功能障碍密切相关。细胞外基质蛋白Periostin（POSTN）在多种纤维化及肿瘤发生发展中起关键作用，但目前对POSTN在脂肪组织纤维化中发挥的功能及其作用机制并不清楚。前期研究中发现POSTN在肥胖相关纤维化小鼠模型脂肪组织中表达水平显著升高，POSTN敲除可显著抑制LPS造成的脂肪组织纤维化。基于此，本课题将进一步借助POSTN敲除和脂肪组织过表达小鼠模型研究POSTN在脂肪组织纤维化中的功能，深入挖掘POSTN蛋白在纤维化脂肪组织中的细胞来源及上游调控机制，并探究POSTN通过旁分泌作用于巨噬细胞促进局部炎症及自分泌作用于前体细胞改变其分化方向来阐明POSTN促进脂肪组织纤维化的机制，同时结合临床样本分析POSTN在肥胖相关脂肪组织纤维化引起的代谢功能障碍和II型糖尿病中的功能，为治疗肥胖相关II型糖尿病提供理论基础和新的治疗靶点。

POSTN参与多种组织纤维化过程，并在肿瘤发生发展中起关键作用，而肥胖相关Ⅱ型糖尿病与脂肪组织纤维化引起的脂肪组织功能障碍密切相关，因此探明POSTN在脂肪组织纤维化中的重要作用，对治疗肥胖相关Ⅱ型糖尿病具有重要作用。本文联合LPS诱导小鼠脂肪组织纤维化模型、HFD诱导小鼠肥胖模型、POSTN-/-小鼠模型证实脂肪组织前体细胞来源的POSTN可以促进小鼠脂肪组织纤维化，而敲除POSTN可以显著降低小鼠脂肪组织纤维化水平。深入研究表明，POSTN可以通过促进巨噬细胞募集，在脂肪组织形成炎症微环境来促进脂肪组织纤维化；另外POSTN可以通过抑制脂肪组织前体细胞向脂肪细胞分化来促进脂肪组织纤维化。进一步探究在HFD诱导肥胖模型中，POSTN敲除可显著提高小鼠胰岛素敏感性，改善小鼠代谢功能。为以POSTN为靶点治疗肥胖相关Ⅱ型糖尿病提供了坚实理论基础。在本项目资助下发表一篇SCI论文。