Rab蛋白家族在高血压血管重建中的作用及其力学生物学机制

Rab28是在低切应力加载血管组织新发现的高表达蛋白，它在血管细胞的定位与功能尚无报道。有关Rab蛋白家族的研究尚未涉及力学因素的影响，而血管重建的力学生物学研究又未关注Rab蛋白。本项目拟复制大鼠高血压模型，观察血管Rab蛋白表达与高血压血管重建的关系。用细胞体外周期性张应变加载模型，研究张应变作用下ECs和VSMCs的Rab蛋白表达变化及其与ECs和VSMCs增殖、凋亡和迁移的关系；探讨张应变作用下，ECs与VSMCs之间的信息交流以及Rab蛋白在其中的作用，着重明确Rab28在细胞内的定位及其功能。最后，对高血压动物进行药物治疗，验证血管Rab蛋白的作用。这一研究以动物整体器官组织观察现象，在细胞分子水平探讨机制，再以动物整体器官组织验证发现，旨在明确Rab蛋白家族在高血压血管重建中的作用及其力学生物学机制，为阐明高血压血管重建的发病机理和药物治疗靶标的研究提供新的力学生物学依据。

Rab28是在低切应力加载血管组织新发现的高表达蛋白，它在血管细胞的定位与功能尚无报道。有关Rab蛋白家族的研究尚未涉及力学因素的影响，而血管重建的力学生物学研究又未关注Rab蛋白。本项目复制了大鼠高血压模型，观察了血管Rab蛋白表达与高血压血管重建的关系。应用细胞体外周期性张应变加载模型和流动腔切应力加载模型，分别研究了周期性张应变和低切应力作用下ECs和VSMCs的Rab蛋白表达变化及其与ECs和VSMCs增殖、凋亡和迁移的关系；探讨了张应变作用下，ECs与VSMCs之间的信息交流以及Rab蛋白在其中的作用，着重明确了Rab28在细胞内的定位及其功能。结果表明，（1）高张应变作用于VSMCs，诱导其旁分泌 Ang-II，促进ECs的Rab28表达, Rab28可能参与了NF-κB的活化和入核，NF-κB进入细胞核，NF-κB启动效应基因的转录，调节ECs的功能；（2）高血压病理状态下，异常增高的周向张应变可通过诱导Rab28、FOXO1、phospho-FOXO1、FOXO4和phospho-FOXO4表达，调控VSMCs增殖和分化，提示Rab28和FOXOs家族分子在高血压血管重建中发挥了重要作用；（3）低切应力可通过上调VSMCs的ERK磷酸化水平，进而引起Rab28表达水平增加，从而诱导VSMCs迁移。这一研究明确了Rab蛋白家族在高血压血管重建中的作用及其力学生物学机制，为阐明高血压血管重建的发病机理和药物治疗靶标的研究提供了新的力学生物学依据。