Lamtor1介导的mTOR和MEK-ERK信号通路在高血压血管重建中的作用及其力学生物学机制

Lamtor1 is a key molecule in the activation of mTOR and MEK-ERK signaling pathways, and has a increased expression in the thoracic aorta of hypertensive mice and vascular smooth muscle cells in response to mechanical stretch. However, the localization and function of Lamtor1 in vascular cells remains unknown. The current studies of Lamtor1 have not referred to the effects of mechanical factors, also Lamtor1 has not been involved in the studies of mechanobiology of vascular remodeling yet. The roles and its mechanobiological mechanisms of Lamtor1 has not been well studied. This project intends to investigate the relation of the Lamtor1 expression and vascular remodeling in the approach of mouse hypertension model. It will observe the regulatory effects of Lamtor1 and its downstream signal pathway on proliferation and migration of VSMCs in response to mechanical stretch. Finally, the role of Lamtor1 in the vascular remodeling of hypertension will be validated by the mice of Lamtor1-specificity-knock-out in VSMCs. This project aims to figure out the mechanobiological mechanisms of mTOR and MEK-ERK signal pathways mediated by Lamtor1 in vascular remodeling of hypertension, and provide a new mechanobiological basis in order to clarify the pathogenesis of hypertensive vascular remodeling and its potential therapeutic target.

Lamtor1是激活mTOR和MEK-ERK信号通路的关键分子，在高血压大鼠胸主动脉和周期性张应变加载的血管平滑肌细胞（VSMCs）均高表达。然而，Lamtor1在血管细胞的定位与功能尚无报道。有关Lamtor1的研究尚未涉及力学因素的影响，而血管重建的力学生物学研究又未关注Lamtor1蛋白。本项目拟先复制野生型小鼠高血压模型，观察血管Lamtor1蛋白表达与高血压血管重建的关系；应用VSMCs体外周期性张应变加载模型，研究张应变作用下，沉默或过表达Lamtor1，观察Lamtor1及其下游信号通路对VSMCs增殖和迁移的调节作用；最后，用VSMCs特异性敲除Lamtor1的小鼠复制高血压模型，在体验证Lamtor1在高血压血管重建中的作用。本项目旨在明确Lamtor1介导的mTOR和MEK-ERK信号通路在高血压血管重建中的作用及其机制，为阐明高血压血管重建的发病机理和药物治疗靶标研究

冠状动脉旁路移植（搭桥）术是治疗冠心病的重要外科手段之一。自体大隐静脉被广泛作为搭桥术血管来源。移植静脉术后再狭窄是临床亟待解决的重要问题。移植静脉再狭窄的重要病理基础是新生内膜异常增生。原来位于低压环境的静脉移植至动脉后，移植静脉受到的周向张应变即刻显著增高，诱导移植静脉中膜的VSMCs异常分化、增殖和迁移，在移植静脉形成新生内膜和增生，最终导致移植静脉管腔进行性狭窄甚至闭塞，导致搭桥手术失败。静脉VSMCs对于周期性张应变力学刺激信号响应的力学生物学机制尚未完全阐明。本项目以“动物整体水平观察现象”—“细胞分子水平探讨机制”—“基因敲除动物整体水平验证机制”为研究思路，完成了周期性张应变条件下Lamtor1介导的mTOR信号通路在静脉移植血管重建中的作用及其力学生物学机制的研究，发现VSMCs中的环状RNA--circ-Slc8a1作为miRNA 海绵调控Lamtor1的表达。周期性张应变可能通过circ-Slc8a1/miR-20a-5p/Lamtor1/mTORC1调控VSMCs的分化和增殖功能，进而影响血管重建。因此，circSlc8a1和Lamtor1有可能成为移植静脉内膜增生临床干预治疗的潜在靶点。该研究对于阐明移植静脉内膜增生的分子机制及其药物防治靶标的研究提供新的力学生物学依据，具有重要的理论和应用价值。本项目发表了6篇期刊论文、9篇会议论文（其中1篇获全国生物力学大会优秀论文奖）；项目组2名中级职称教师晋升为副研究员；培养2名博士研究生明年毕业。邀请和接待了5位国外教授到访讲学；项目负责人及项目组成员分别参加了11次国际国内学术会议，应邀在国内10余所高校讲学，交流和介绍了本项目的研究成果。