精神分裂症全基因组关联研究的通路分析及验证

近年来，采用高通量单核苷酸多态性(SNP)芯片检测技术进行全基因组关联研究(GWAS)，已成为探索精神分裂症等复杂疾病易感基因的有效策略，而基于GWAS数据的通路(pathway)分析也逐渐成为国际上复杂疾病遗传研究的热点。本研究将在课题组已完成的精神分裂症GWAS(Illumina 610K SNP芯片)基础上，结合KEGG, Biocarta, GO等经典公共生物信息学数据库，计算基于生物通路的遗传关联标准统计量，筛选与精神分裂症显著关联的生物通路；并采用Illumina BeadXpress定制SNP芯片基因型检测方法，在另外选取的病例-对照大样本中，进行精神分裂症GWAS通路结果分析的验证。本研究预期结果有望为精神分裂症的发病机制研究提供有益的线索资料。

本研究在课题组前期已完成的中国汉族人群精神分裂症GWAS(768例精神分裂症患者和1,733名正常对照者样本，Illumina 610K SNP芯片的448,734个SNPs)基础上，结合公共数据库蛋白-蛋白相互作用数据库(PINBA)及密集模块搜索方法(DMS)进行分析，发现了由多个与精神分裂症关联的基因集合，如：谷氨酸受体基因(GRM5), 氨基丁酸受体基因(GABRB1, GABARAP),以及MHC区域相关基因(HLA-C, TAP2, HIST1H1B)等。上述有意义生物通路主要与神经发育和免疫功能相关。. 采用精神病全基因组关联研究联合会(PGC)的数据，结合公共数据库GO的生物学信息进行分析，结果发现三个髓鞘相关通路：髓鞘(Myelin sheath)通路、髓鞘生成(Myelination)通路以及Compiled通路共同与精神分裂症及双相情感障碍显著关联。进一步采用中国汉族人群GWAS数据，对髓鞘化通路上613个基因的1144个SNPs位点进行病例-对照遗传关联分析发现，髓鞘相关基因PMP22, BCL2, EXOC4, MBP等与疾病关联；进一步在独立样本中进行验证发现，上述位点combined P值均<10-5，达到了Bonforroni校正统计学显著性水平。. 对多个精神分裂症神经发育相关易感基因(CACNA1C, BRAP, ATXN2等)进行关联分析与验证。并对CACNA1C和CAMKK2基因进行了不同人群大样本的meta分析，为遗传学研究提供循证医学证据。对部分基因进行影像遗传学分析(MTHFR, STON2)、eQTL分析(BRAP, NKAPL, TSPAN18, MYO5B)、miRNA关联分析、以及与临床特征及抗精神病药物疗效和不良反应的关联分析(NRXN1, NRXN3, FTO, DRD3, GHRL, ZNF804A, COMT等)。