新型螺环类三重重摄取抑制剂的设计、合成、抗抑郁活性和作用机制研究

Major depression disorder is a serious mental disease state that often leads to suicide. Compared with traditional treatment using SSRIs and SNRIs, 5-HT/NE/DA triple reuptake inhibitors (TRIs) may provide the benefits of fast onset and fewer side effects. It is still not clear what is the optimal ratio among the 5-HT/NE/DA reuptake inhibition for better antidepresant efficacy and safety profile. This study will focus on the construction of novel spiral TRI strucutres. Cyclozation of the alkyl amine will help to modulate the activitys and metabolic stabilities by increasing the steric constrain and the hindrance. Using the knowledges of strucutral biology and computaional modeling techeniques, to rational design and synthesize spiral TRIs. Following the in vitro evaluations, we will further investigate the blood-brain penetration and in vivo efficacy for the lead compounds. In a long run, we will explore the mechanism study to figure out the relationship between the activities (ratio) and toxicity, and the role of BDNF in monoamine modulation for the depression treatment. The outcome will greatly help the discovery and development of novel antidepressant, TRIs.

抑郁症是高发且自杀后果严重的一类精神疾病。5-HT/NE/DA三重重摄取抑制剂（TRIs）较传统SSRIs和SNRIs起效快、副作用小，但对三者重摄取抑制活性的最优化比例及其与抗抑郁活性/毒性之间的关系尚不明确。本项目利用螺环在TRIs分子结构中的新颖性，将开链烷基氨形成含氮螺环结构，通过增加分子刚性而增强活性；运用立体构象调节活性比例；利用空间位阻增强代谢稳定性。依据合理设计思想，结合结构生物学和计算机分子模拟，进行螺环分子的设计、合成与再设计。在体外活性优化的同时，运用成药性体外评价指标考察其成药性变化。在体外评价基础上，采用动物模型测定候选化合物的血脑屏障穿透性和体内抗抑郁活性。尝试探讨5-HT/NE/DA活性强度/比例与抗抑郁活性和毒性之间的关系，及其调节BDNF释放等抗抑郁机制研究，这一关系研究对于TRIs的活性/成药性优化、安全性评估、候选药物遴选和研究开发极具指导意义。

五羟色胺（5-HT），去甲肾上腺素（NA）和多巴胺（DA）是与抑郁症发生发展密切相关的神经递质，根据网络假说应运而生的5-HT、NA、DA三重重摄取抑制剂有助于改善第二代抗抑郁药起效时间慢的问题，并避免失眠等副作用，三个转运体抑制的比例是三重重摄取抑制剂研发的关键。我们以曲马多为先导化合物，通过构象限制的方法设计合成了四个螺环系列，七个并环系列以及一个开环系列共76个化合物，并对其中的多手性化合物进行了手性拆分的研究。我们通过三重重摄取结合活性测试研究了化合物的构效关系与活性比例，并对优势化合物进行了三重重摄取抑制功能学IC50测试，从中筛选得到2个化合物具有潜在候选化合物的性质，其中SLL-K-6B具有较好的5-HT（IC50：61 nM）和DA（IC50：92 nM）双重重摄取抑制活性并具有优异的口服生物利用度（96%）和透脑率（po: B/P=32; iv: B/P=41 @ 4 h）。（R）-SLL-84 (391.8 /981.8/359.2 nM)具有与临床药物安舒法辛（723 nM，763 nM和491 nM）相当的三重重摄取抑制活性，同时还能拮抗α7 n型乙酰胆碱受体，其口服生物利用度（51%）和透脑率（po: B/P=5.1; iv: B/P=8.8 @ 4 h），具有潜在的多重作用治疗抑郁症的应用。